27. November 2021

Diabetische Nierenerkrankung

Altbewährtes und neue Wege

Etwa 20 bis 40% aller Typ-2-Diabetiker entwickeln eine diabetische Nierenerkrankung (DKD), die nach wie vor die häufigste Ursache einer Nierenersatztherapie darstellt. Die wichtigsten präventiven Maßnahmen, um die Entwicklung einer DKD zu verzögern, sind eine frühzeitige und konsequente Optimierung der glykämischen Kontrolle sowie eine strikte Kontrolle des arteriellen Blutdruckes unter Einsatz von Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems.

In den letzten Jahren konnten spezielle Antidiabetika eine über die glykämische Kontrolle hinausgehende nephro- und kardioprotektive Wirkung zeigen.

Laut Deutscher Diabetes-Surveillance (Robert-Koch-Institut 2019) ist bei durchschnittlich 15% der Diabetespatienten eine CKD dokumentiert. Mit dem Alter steigt die Häufigkeit an. Von den über 80-Jährigen leiden bereits 27,5% an einer Niereninsuffizienz. In Österreich wird die Häufigkeit einer nicht dialysepflichtigen DKD in der diabetischen Population auf 25% geschätzt (SysKid, Technical Report 2014). US-amerikanische Beobachtungen kommen mit 20 bis 40% abhängig von der Diabetesdauer zu ähnlichen Ergebnissen, wobei etwa ein Viertel aller chronischen Nierenerkrankungen (CKD) durch Diabetes hervorgerufen ist.1 Im Vergleich zu früheren Jahrzehnten ist die Prävalenz der DKD in den USA in den letzten 20 Jahren nicht weiter angestiegen, was vor allem durch die im Zeitverlauf bessere glykämische Kontrolle, bessere Blutdruckeinstellung und den vermehrten Einsatz von Renin-Angiotensin-Aldosteron-Rezeptor-Blockern (RAAS-Blocker) erklärbar ist.2

Progressionshemmung der diabetischen Nierenerkrankung – Altbewährtes

Nach wie vor ist die optimierte Blutzuckereinstellung die Basis, um das Neuauftreten bzw. das Fortschreiten einer Diabetes-assoziierten Nierenschädigung zu verzögern. Am besten lässt sich der Einfluss der Glykämie als initial dominierender Pathomechanismus auf renale Folgeschäden bei Typ-1-Diabetes zeigen.

In der 18-jährigen Nachbeobachtungsphase der DCCT-Studie (EDIC) konnte eindrucksvoll demonstriert werden, dass durch eine initial gute glykämische Kontrolle über 6,5 Jahre (HbA1c 7,3 vs. 9,1%) trotz Annäherung der HbA1c-Werte nach Studienende auf ca. 8% nicht nur das Neuauftreten einer höhergradigen Albuminurie (>300mg/24h) um 84%, sondern auch das Auftreten einer renalen Insuffizienz (definiert als eGFR <60ml/min) und Dialysepflichtigkeit um jeweils 50% reduziert werden konnten (Letztere allerdings nicht signifikant).3

In ähnlicher Weise konnte dieser Effekt des „glycemic memory“ auch bei neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes (T2D) in der UKPDS bestätigt werden (HbA1c 7,0 vs. 7,9% über ca. 10 Jahre). Die Reduktion des kombinierten mikrovaskulären Endpunktes von 25% blieb in der Nachbeobachtungsphase trotz Angleichung der HbA1c-Werte bereits ein Jahr nach Studienende über weitere zehn Jahre erhalten.4 Auch in großen Studien bei Typ-2-Diabetikern mit acht- bis zehnjähriger Diabetesdauer und kardiovaskulären Komorbiditäten bei etwa einem Drittel der Patienten (ACCORD, ADVANCE) war der Benefit einer stringenten glykämischen Kontrolle hinsichtlich des Neuauftretens bzw. einer Verschlechterung der Nephropathie nachweisbar.5,6

Eine Metaanalyse der großen Glykämie-Interventionsstudien bei T2D (UKPDS, ACCORD, ADVANCE und VADT) konnte unter stringenter Blutzuckereinstellung eine Reduktion renaler Ereignisse um 20% bestätigen.7 Allzu strenge Glykämieziele sind jedoch auch kritisch zu sehen. So war beispielsweise in der ACCORD-Studie in der Subgruppe an Patienten mit einer eGFR <60ml/min eine um 30 bzw. 40% höhere Gesamt- bzw. kardiovaskuläre Mortalität festzustellen.8

Bei Patienten mit CKD sollten anhand der Empfehlungen der Europäischen Kardiologengesellschaft Blutdruckwerte zwischen 130 und 140mmHg systolisch angestrebt werden, wobei RAAS-Blocker aufgrund ihrer nephroprotektiven Wirkung zu bevorzugen sind. Bei Nichterreichen des Zielwertes werden Kalziumantagonisten und/oder Diuretika zusätzlich empfohlen, von einer Kombination von AT1-Rezeptorblockern und ACE-Hemmern wird strikt abgeraten.9

Diabetische Nierenerkrankung und kardiovaskuläres Risiko

In einer Reihe von Kohortenuntersuchungen wurde die Bedeutung der diabetischen Nierenerkrankung als wesentlicher Modulator des kardiovaskulären Risikos unterstrichen.10–12 Schwedische Registerdaten beispielsweise zeigen eine unabhängige Zunahme der Gesamt- bzw. kardiovaskulären Mortalität mit Abnahme der eGFR, aber auch mit Zunahme der Albuminurie.10

Es sei auch auf das deutlich erhöhte Risiko einer Herzinsuffizienz bei Vorhandensein einer diabetischen Nierenerkrankung hingewiesen.13 Im Vergleich zu Nichtdiabetikern steigt das Herzinsuffizienzrisiko bei Diabetikern auf das Zweifache, bei zusätzlicher diabetischer Nierenerkrankung auf das Sechsfache an. Zusätzlich steigt auch die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz im CKD-Stadium4 um das Zweifache und im CKD-Stadium5 um das Dreifache, wie eine Analyse schwedischer Registerdaten zeigt.14 Dem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei chronischer Nierenfunktionseinschränkung wird auch in den Lipid-Leitlinien der Europäischen Kardiologengesellschaft Rechnung getragen: Unabhängig von anderen Faktoren zur Risikostratifizierung empfehlen sie bei Patienten im CKD-Stadium3 einen LDL-C-Wert <70mg/dl, im CKD-Stadium4 <55mg/dl (entsprechend der Population mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko).15

Nephroprotektion bei modernen Antidiabetika

Wird das individuell festgelegte HbA1c-Ziel unter Lebensstilmaßnahmen und Metformin nicht erreicht und besteht ein erhöhtes Risiko oder eine atherosklerotische Erkrankung, empfehlen der Konsensus-Report der Europäischen und Amerikanischen Diabetesgesellschaft sowie nationale Leitlinien eine Therapieerweiterung durch GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) oder SGLT2-Hemmer (SGLT2-I) (Abb.).16

GLP-1-Rezeptoragonisten

In der AWARD-7-Studie konnten für den GLP-1-RA Dulaglutid eine anhaltende HbA1c-senkende Wirkung von ca. 1% sowie eine Gewichtsreduktion von drei Kilogramm innerhalb eines Jahres auch für die CKD-Stadien 3und4 unabhängig von der eGFR gezeigt werden.17

Für Liraglutid wurde in der LEADER-Studie ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil in den CKD-Stadien 1 bis 4 bestätigt.18 Eine kürzlich publizierte Metaanalyse postuliert darüber hinaus neben einer Abnahme kardiovaskulärer Ereignisse und der Mortalität auch eine nephroprotektive Wirkung. Ein kombinierter renaler Endpunkt wurde um 17% gesenkt, was allerdings primär durch eine Reduktion des Neuauftretens einer Albuminurie im Stadium A3 (>300mg/g im Spontanharn) getrieben war.19

SGLT2-Hemmer

Abb.: Leitlinien-Update EASD + ADA 201920

In Studien zum kardiovaskulären Outcome konnte die von der FDA geforderte kardiovaskuläre Sicherheit für Empagliflozin (EMPA-REG-OUTCOME®-Studie), Dapagliflozin (DECLARE-TIMI-58-Studie) und Canagliflozin (CANVAS-Programm) nicht nur bestätigt werden, sondern es zeigte sich auch eine Überlegenheit hinsichtlich kombinierter kardiovaskulärer Endpunkte.20–22

Konklusiv zu beobachten waren in allen drei Studien eine verminderte Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz um ein Drittel bis ein Viertel und eine 40- bis 50%ige Senkung kombinierter renaler Endpunkte in einem Beobachtungszeitraum von drei bis vier Jahren. In der DECLARE-Studie waren Patienten mit einer eGFR unter 60ml/min ausgeschlossen (mittlere eGFR 85ml/min), in den beiden anderen Studien unter 30ml/min bei einer initialen eGFR von ca. 75ml/min. Die nephroprotektive Wirkung von Canagliflozin konnte in der CREDENCE-Studie mit primärem renalem Endpunkt an 4.400 Patienten mit manifester diabetischer Nierenerkrankung und deutlich höherem renalem Risiko bestätigt werden (eGFR 56ml/min; UACR 927mg/g).23

In einer Metaanalyse der drei Studien zum kardiovaskulären Outcome mit sekundärem renalem Endpunkt und der CREDENCE-Studie zeigte sich eine 42%ige Reduktion des kombinierten Endpunktes Nierenfunktionsverlust, dialysepflichtiges Nierenversagen und renaler Tod. Im Gegensatz zu den Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten konnte auch das dialysepflichtige Nierenversagen um 35% verringert werden.24

Ein ähnliches Ergebnis zeigte auch die DAPA-CKD-Studie an 4.300 Patienten (68% T2D, eGFR 43ml/min; UACR 950mg/g) mit einer 44%igen Reduktion des kombinierten renalen Endpunktes und einer 31%igen Senkung der Gesamtmortalität.25 Bemerkenswerterweise waren die Ergebnisse unabhängig vom Vorhandensein eines Diabetes mellitus. Für SGLT2-Hemmer sind somit andere Mechanismen für die Reduktion des kardiovaskulären Risikos und die Nephroprotektion zu postulieren.26

Diskutiert werden unter anderem intraglomeruläre Drucksenkung, diuretischer Effekt mit kardialer Vorlastsenkung, Verschiebung des zellulären Metabolismus zur präferenziellen Ketonkörperverwertung und Verbesserung der zellulären Sauerstoffversorgung, ein günstiger Einfluss auf die Endothelfunktion, zelluläre Reprogrammierung sowie antioxidative, antiinflammatorische und antifibrotische Wirkung an Niere und Herz.26

KDIGO-Leitlinien

In den aktuellen KDIGO-Leitlinien zum Management des Diabetes bei Vorliegen einer diabetischen Nierenerkrankung wird der hohe Stellenwert der SGLT2-Hemmer hervorgehoben.27 Die Begleittherapie an Antihypertensiva und Diuretika sollte gegebenenfalls reduziert werden, um in Kombination mit Metformin die nephroprotektive SGLT2-Hemmer-Therapie tunlichst zu ermöglichen. Ein Beginn bis zu einer eGFR von 30ml/min wird empfohlen, eine bereits etablierte Therapie sollte auch bei Abfall der eGFR unter 30ml/min nicht abgesetzt werden (Empfehlung Klasse 1, Evidenzgrad B). Inzwischen hat Dapagliflozin von der EMA die Zulassung zur Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz bei erwachsenen Patienten erhalten.28

KeyPoints

  • Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie sind die häufigsten Ursachen einer chronischen Nierenfunktionseinschränkung und Dialysepflichtigkeit.

  • Optimierte Blutzucker- und Blutdruckeinstellung sowie RAAS-Blockade sind auch weiterhin die Basis der Progressionsverlangsamung.

  • Zielwerte: HbA1c-Ziel individualisiert <6,5 bis <8% je nach Komorbiditäten, Diabetesdauer, Lebenserwartung, CKD-Stadium und Hypoglykämierisiko unter der antiglykämischen Therapie, Blutdruckziel 120 bis 140mmHg systolisch

  • SGLT2-Hemmer bei diabetischer Nierenerkrankung, wenn eGFR 30–60ml/min und/oder Albuminurie (UACR >30mg/g, besonders wenn >300mg/g)

Literaturtipp
zum Stellenwert der Behandlung mit Metformin www.allgemeinarzt.digital/medizin/diabetes-und-stoffwechsel/goldstandard-oder-auslaufmodell-78792

Autor
Dr. Roland Edlinger
Oberarzt
Klinik Hietzing
3. Medizinische Abteilung mit Stoffwechselerkrankungen und Nephrologie
Karl-Landsteiner-Institut für Stoffwechselerkrankungen und Nephrologie
Wien

Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.

1 Zelnick LR et al.: Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(12): 1984-990

2 Hsu RK et al.: Curr Opin Nephrol Hypertens 2017; 26(3): 187-96

3 de Boer IH, DCCT/EDIC Research Group: Diabetes Care 2014; 37(1): 24-30

4 Holman RR et al.: N Engl J Med 2008; 359(15): 1577-89

5 Ismail-Beigi F et al.: Lancet 2010; 376(9739): 419-30

6 Patel A et al.: N Engl J Med 2008; 358(24): 2560-72

7 Zoungas S et al.: Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(6): 431-7

8 Papademetriou V et al.: Kidney Int 2015; 87(3): 649-59

9 Williams B et al.: Eur Heart J 2018; 39(33): 3021-104

10 Tancredi M et al.: N Engl J Med 2015; 373(18): 1720-32

11 Tonelli M et al.: Lancet 2012; 380(9844): 807-14

12 Wang Y et al.: Kidney Int 2014; 85(5): 1192-9

13 Foley RN et al.: J Am Soc Nephrol 2005; 16(2): 489-95

14 Lofman I et al.: Eur J Heart Fail 2017; 19(12): 1606-14

15 Mach F et al.: Eur Heart J 2020; 41(1): 111-88

16 Buse JB et al.: Diabetes Care 2020; 43(2): 487-93

17 Tuttle KR et al.: Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6(8): 605-17

18 Mann JFE et al.: Clin J Am Soc Nephrol 2020; 15(4): 465-73

19 Kristensen SL et al.: Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(10): 776-85

20 Neal B et al.: N Engl J Med 2017; 377(7): 644-57

21 Wiviott SD et al.: N Engl J Med 2019; 380(4): 347-57

22 Zinman B et al.: N Engl J Med 2015; 373(22): 2117-28

23 Perkovic V et al.: N Engl J Med 2019; 380(24): 2295-306

24 Neuen BL et al.: Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(11): 845-54

25 Heerspink HJL et al.: N Engl J Med 2020; 383(15): 1436-46

26 Tuttle KR et al.: Am J Kidney Dis 2021; 77(1): 94-109

27 Kidney Disease: Kidney Int 2020; 98(4S): S1-S115

28 https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/forxiga-epar-product-information_de.pdf

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