Ausblick: Therapie der Adipositas

Heute baut das therapeutische Management von Übergewicht auf vier Säulen auf. Zukünftig sind gerade in der medikamentösen Therapie neben Lebensstilmodifikationen effektive Alternativen und viel Neues zu erwarten und der bariatrischen Nachsorge nach Operationen sollte ein höherer Stellenwert zugesprochen werden.

Moderne Adipositastherapie basiert auf den vier Säulen Ernährungstherapie, Bewegungstherapie, medikamentöse Therapie und, bei schweren Formen der Adipositas, auch bariatrische Therapie. Gerade in den letzten Jahren gab es einen rasanten Zuwachs an neuen Substanzen, die zumeist auf GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) basieren, aberzukünftig wohl in verschiedenen Kombinationen zum Einsatz kommen könnten – zum Beispiel duale GLP-1/GIP(Glukose-abhängiges insulinotropes Peptid)-Agonisten, GLP-1/Amylin-Analoga, duale GLP-1/PYY(Peptid YY)-Agonisten oder sogar Tripelagonisten.

Bis vor wenigen Jahren war es so, dass es zwar einige Substanzen zur Behandlung der Adipositas in den USA auf dem Markt gab, allerdings nicht in Europa, wo lange Zeit nur Orlistat als einziges Medikament zugelassen war. Insbesondere durch die Zulassung von Liraglutid als erstem GLP-1-Analogon, welches auch bei Menschen ohne Diabetes zur Behandlung von Adipositas zugelassen wurde, veränderte sich das Bild in den letzten Jahren und die Säule der medikamentösen Therapie der Adipositas hat nun auch in Österreich eine wachsende Bedeutung. Die Grundlage jeder Adipositastherapie stellt nach wie vor eine Änderung des Lebensstils dar, zu der eine Ernährungsumstellung sowie eine Zunahme der körperlichen Bewegung gehören (Abb.1).¹

Indikation Adipositastherapie

In den internationalen Leitlinien hat jeder Mensch mit einem Body-Mass-Index (BMI)>27,0kg/m² und einer Begleiterkrankung oder einem BMI>30kg/m² eine Indikation für eine Adipositastherapie.¹ Die Definition erfolgt nach wie vor über den BMI, auch wenn allgemein bekannt ist, dass der BMI nicht der ideale Parameter zu Erfassung von einem Menschen mit Adipositas ist. Allerdings ist der BMI der am weitesten verbreitete und am einfachsten zu erhebende Parameter.

Ernährung

In Bezug auf die Ernährung wird in den Leitlinien die mediterrane Ernährungsform positiv hervorgehoben, da es hierfür mittlerweile Studiendaten gibt, die auch eine Mortalitätsreduktion beschreiben. Zusätzlich sind es vor allem allgemeine Richtlinien, wie langsames und regelmäßiges Essen, um das Snacken zu vermeiden und die Dichte der Nahrung zu reduzieren, und die Empfehlung, regelmäßig Obst und Gemüse zu essen. Weiters sollte man versuchen, weniger verarbeitete Kohlenhydrate und mehr ungesättigte Fettsäuren bzw. keine zuckerhältigen Getränkezu konsumieren. Grundlage hierfür ist natürlich eine diätologische Beratung, wobei die Kosten leider im niedergelassenen Bereich derzeit nicht von den Sozialversicherungen übernommen werden.

Medikamentöse Therapie

Gerade in der medikamentösen Therapie gab es in den letzten Jahren viel Bewegung, und wir erwarten auch in den kommenden Jahren noch einige neue, aus heutiger Sicht äußerst potente Medikamente zur Behandlung der Adipositas auf dem Markt. Derzeit gibt es in Österreich vier verschiedene Substanzen, die zur Behandlung der Adipositas zugelassen sind, von denen momentan drei auch auf dem Markt sind:

• Orlistat (Xenical®)

• Naltrexon/Bupropion (Mysimba®)

• Liraglutid 3,0mg (Saxenda®)

• Semaglutid 2,4mg (Wegovy®)

An dieser Stelle sei auch erwähnt, dass derzeit allerdings die Kosten der medikamentösen Therapie leider nicht von den Sozialversicherungen übernommen werden.

Semaglutid 2,4mg ist leider aufgrund von Lieferengpässen nach wie vor nicht am österreichischen Markt verfügbar und zählt aktuell leider immer noch zu den zukünftigen Therapieoptionen in der für die Behandlung der Adipositas notwendigen Dosierung.

Effektivität der GLP-1-RA

GLP-1-RA haben nicht nur in klinischen Phase-III-Studien, sondern bei Menschen mit Diabetes auch in CVOTs (Cardiovascular Outcome Trials) bewiesen, dass es bei ihrer Anwendung auch über einen längeren Zeitraum hinweg zu einer deutlichen Gewichtsreduktion kommt.^2,3 Aufgrund der multiplen Wirkungen der GLP-1-RA sind sowohl Liraglutid 3,0mg als auch Semaglutid 2,4mg bei Menschen ohne Diabetes zur alleinigen Gewichtsreduktion zugelassen.⁴ Sowohl für Liraglutid 3,0mg als auch für Semaglutid 2,4mg läuft ein großes Studienprogramm weltweit. Die CVOTs in dieser Indikation werden vermutlich 2023 abgeschlossen sein und man kann gespannt sein, ob auch bei Menschen ohne Diabetes ein kardiovaskulärer Benefit erzielt werden kann. Falls ja, und dies versteht sich nun nur als Spekulation, wird sich der Einsatz dieser Medikamente sicherlich noch um ein Vielfaches weiter erhöhen.

Liraglutid 3,0mg konnte über 160 Wochen hindurch einen stabil anhaltenden Gewichtsverlust von 7%kg an Körpergewicht (KG) erzielen.⁵Da es bereits seit mehr als einem Jahrzehnt in einer niedrigeren Dosierung als Diabetestherapie zugelassen ist, war es nicht verwunderlich, aber trotzdem sehr erfreulich, dass es bei Menschen mit Prädiabetes in einer Studie über 3 Jahre die Manifestation von Typ-2-Diabetes um ca. 80% reduzieren konnte.⁵

Semaglutid 2,4mg erzielt noch einen deutlich stärkeren Gewichtsverlust verglichen mit Liraglutid 3mg – in etwa 16%kg an Körpergewicht über 68 Wochen.⁶ Ein Vorteil ist außerdem, dass eine einmalwöchentliche Injektion ausreicht. Die Zulassung durch die EMA (European Medicines Agency) erfolgte bereits im November 2021. Aufgrund der hohen Nachfrage und von Lieferengpässen ist derzeit der Markteintritt in Österreich noch offen.

Erster dualer GLP-1/GIP-Agonist

Tirzepatid, der erste duale GLP-1/GIP-Agonist, hat ja seit Juli 2022 eine positive Stellungnahme der EMA in der Indikation Diabetes mellitus. Auf die finale Zulassung wird noch gewartet. Im Juni wurde im Rahmen des Kongresses der amerikanischen Diabetesgesellschaft (ADA) die SURMOUNT-1-Studie präsentiert, welche Tirzepatid in Menschen mit Adipositas ohne Diabetes untersucht hat und einen drastischen Gewichtsverlust nach 72 Wochen (20,9%kg an Körpergewicht in der 15mg-Dosis) gezeigt hat (Abb. 2).⁷ Die SURMOUNT-1-Studie ist die erste eines großen Phase-III-Studienprogrammes in der Indikation Adipositas, auch ein CVOT ist kurz vor dem Start.

GLP-1/Amylin-Co-Agonist

Ein weiterer vielversprechender Kandidat als potentes Medikament ist sicherlich Cagrilintid/Semaglutid, ein GLP-1/Amylin-Co-Agonist. Cagrilintid ist ein langwirksames Amylin-Analogon, welches nicht nur die postprandiale Glukagonausschüttung unterdrückt, sondern auch die Magenentleerung verzögert, einen Einfluss auf die Nahrungsmittelauswahl hat und die Kalorienaufnahme reduziert. Cagrilintid alleine führt dosisabhängig zu bis zu 6–10% Gewichtsverlust, in Kombination mit 2,4mg Semaglutid aber zu bis zu 15%kg Gewichtsverlust an Körpergewicht.^8,9

Zukünftige medikamentöse Optionen

In den letzten Jahren hat sich viel verändert in der medikamentösen Adipositastherapie. Allerdings erwarten wir auf dem Markt in den kommenden Jahren noch weitere Substanzen auch auf dem Gebiet der Adipositastherapie, die dann einen noch stärkeren Gewichtsverlust erzielen könnten.Dies sind einerseits PYY-Analoga, aber auch Tripelagonisten – in verschiedenen Kombinationen wie zum Beispiel GLP-1/GIP/Glukagon- oder auch GLP-1/Glukagon/CCK2-Agonisten u.v.m.^10,11 Auch im Bereich der Stuhltransplantationen zur Behandlung von Adipositas wird man in den nächsten Jahren sicherlich noch einiges durch die Forschung lernen. In weiterer Zukunft liegt die Antiadipositastherapie durch Nanotechnologie. Einerseits sollen hier bestimmten Produkten sog. „nutriceuticals“ zugefügt werden, um sie gesünder zu machen, andererseits arbeitet hierin die Forschung daran, wie man mittels Nanotechnologie genetische und epigenetische Antiadipositastherapien zum Einsatz bringen kann.¹² Heute klingen sie zum Teil noch wie Inhalte aus einemScience-Fiction-Roman, jedoch sind so viele Menschen weltweit von Adipositas betroffen, dass die Forschung sicherlich daran interessiert ist, multiple Therapieansätze zu suchen.

Bariatrische Operationen

Die Indikation für eine bariatrische Operation sollte geprüft werden, wenn eine sekundäre Ursache der Adipositas ausgeschlossen wurde, durch eine Basistherapie (Ernährungs-, Bewegungs-, Verhaltenstherapie) und/oder eine supportive medikamentöse Therapie kein ausreichender Gewichtsverlust erreicht oder gehalten werden kann und ein BMI≥40kg/m² oder ≥35kg/m² mit mindestens einer Adipositas-assoziierten Begleiterkrankung vorliegt. Die präoperative Abklärung sollte stets multidisziplinär erfolgen. Vonseiten der Krankenkasse muss ein konservativer Abnehmversuch dokumentiert sein. Präoperativ sollte eine Gastroskopie durchgeführt werden. Eine höhergradige Refluxösophagitis oder ein Barrettösophagus wären beispielsweise eine Kontraindikation für eine Sleeve-Gastrektomie.¹³

Bei der Auswahl des passenden Operationsverfahrens gilt es, Alter, Geschlecht, BMI, Komorbiditäten sowie die Präferenz der Patienten zu berücksichtigen. Die am häufigsten durchgeführten bariatrischen Operationsverfahren sind die Sleeve-Gastrektomie, gefolgt vom Roux-en-Y-Magenbypass und dem Omega-Loop-Magenbypass (Abb. 3).¹⁴

Mit der steigenden Anzahl an durchgeführten bariatrischen Operationen wird auch die postoperative Nachsorge immer komplexer. Diese sollte lebenslang und nach Möglichkeit in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.

Zu den Kernaufgaben der postoperativen Nachsorge gehört die Prävention von Mangelerscheinungen. Bariatrisch operierte Patienten müssen regelmäßig Multivitaminsupplemente einnehmen. Regelmäßige Laborkontrollen dienen zur Überprüfung, ob deren Dosis auch adäquat ist. Zu den chirurgischen Komplikationen, die auch erst im späteren Verlauf auftreten können, gehören unter anderem Gallensteinerkrankungen, innere Hernien, Ulzera oder Blutungen. Eine unterdiagnostizierte Komplikation nach bariatrischen Operationen ist das Dumping-Syndrom. Dabei werden eine Früh- und eine Spätform unterschieden. Während erstere bereits unmittelbar postoperativ auftreten kann, tritt letztere oft erst Monate nach der Operation auf, weshalb der kausale Zusammenhang oft nicht erkannt wird. Durch einen raschen postprandialen Glukoseanstieg kommt es zur Hyperinsulinämie, welche in Hypoglykämien resultiert.

10-Jahres-Daten nach Sleeve-Gastrektomie haben gezeigt, dass ein Drittel der Patienten eine Konversion benötigt, wobei zwei Drittel aufgrund eines „weight regain“ und ein Drittel aufgrund von Refluxbeschwerden konvertiert werden.¹⁵ Nach Sleeve-Gastrektomie sollten routinemäßig gastroskopische Kontrollen erfolgen, um eine hochgradige Ösophagitis oder gar einen Barrett frühzeitig zu erkennen, wobei über den Zeitpunkt und das Intervall kein Konsensus herrscht.¹³ Weitere postoperative Probleme, auf die ein Augenmerk gelegt werden sollte, sind Suchtverlagerungen, Essstörungen und andere psychische Erkrankungen.

Eine Vielzahl an randomisierten klinischen Studien hat die exzellente glykämische Kontrolle und die Reduktion kardiovaskulärer Risikofaktoren bei Menschen mit Adipositas und Diabetes bewiesen.¹⁶ Dennoch muss auch nach Erreichen einer Diabetesremission ein regelmäßiges Blutzuckermonitoring erfolgen, um einen Diabetesrezidiv frühzeitig zu erkennen.

Eine weitere Herausforderung stellt die Betreuung schwangerer Patientinnen nach bariatrischen Eingriffen dar. Bereits präoperativ sollte über einen möglichen späteren Schwangerschaftswunsch gesprochen werden. Eine Schwangerschaft in den ersten 1,5 Jahren nach OP sollte vermieden werden. Ein bestimmtes OP-Verfahren kann nicht empfohlen werden, jedoch ist festzuhalten, dass bei Schwangeren mit Magenbypässen ein erhöhtes Risiko für chirurgische Komplikationen und auch für Mangelerscheinungen sowie ein erhöhtes SGA(Small for Gestational Age)-Risiko bei Feten und Neugeborenen besteht.¹⁷

Conclusio bariatrische Chirurgie

Zusammenfassend führt die bariatrische Chirurgie zu einem signifikanten, langanhaltenden Gewichtsverlust sowie zur Reduktion der Mortalität und kardiovaskulärer Ereignisse.¹⁸ Sie benötigt jedoch eine professionelle, lebenslange Nachsorge und kann diverse Komplikationen nach sich ziehen. Weniger invasive, kostengünstigere und reversible endoskopische Ansätze sind in Erprobung, wobei randomisiert kontrollierte Studien zur Überprüfung des Langzeiteffekts fehlen. Die Entwicklung von dualen Agonisten und Tripelagonisten könnte der bariatrischen Chirurgie zukünftig Konkurrenz machen und auch bei postoperativen Problemen wie dem „weight regain“ eine therapeutische Lösung darstellen. Insbesondere könnte es, wenn die Studien weiterhin so positiv verlaufen, dazu führen, dass bariatrische Operationen erst bei noch höheren BMI-Werten zum Einsatz kommen.