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19. Oktober 2021

100 Jahre Insulintherapie

Eine Sternstunde der Medizin

Schon seit der Antike ist die Krankheit Diabetes mellitus bekannt. Aber erst ab dem späten 19. Jahrhundert kristallisierte sich heraus, welche Rolle das Pankreas in der Entstehung der Erkrankung spielt – über ein Hormon, das im 20. Jahrhundert den Namen „Insulin“ bekam und seitdem vielen Millionen Menschen mit Diabetes das Leben gerettet hat.

Bereits Rudolf Virchow vermutete, dass das Pankreas nicht nur eine exokrine, sondern auch eine endokrine Wirkung hat. Sein Student Paul Langerhans begann in Berlin ab 1867 mit der detaillierten Untersuchung des Organs und konnte die Vermutung seines Mentors bestätigen. Er differenzierte verschiedene Zelltypen innerhalb des Pankreas, darunter auch jene, die später als Langerhans-Inseln oder Inselzellen bekannt werden sollten.1

1893 bekamen die Erkenntnisse von Langerhans neuen Aufwind, als Gustave E. Laguesse, der in Paris beim Studium des Pankreas den endokrinen Zellen erneut begegnete, die Bezeichnung „ilôts de Langerhans“ etablierte.1,2

Heute steht Berlin wieder im Mittelpunkt der Pankreasforschung: Am Institut für Gesundheitsforschung der Charité Berlin werden die bisher bekannten Zelltypen der Bauchspeicheldrüse – rund 20 an der Zahl – in einem internationalen Projekt zur Einzelzellanalyse unter die Lupe genommen. Bisher unbekannte Details des Pankreas sollen in diesem von Deutschland aus koordinierten Teilprojekt des „Human Cell Atlas“ aufgedeckt werden.3

Wettlauf der Tierversuche

Zwischen 1890 und 1921 wurden unter anderem in Frankreich, Deutschland, Rumänien und den USA Tierversuche durchgeführt, die den Zusammenhang zwischen Diabetes mellitus und der endokrinen Funktion des Pankreas hervorhoben.1,2,4 Der Deutsche Georg L. Zülzer gewann Anfang des 20. Jahrhunderts alkoholische Extrakte aus Kälberpankreata und verabreichte sie Hunden. Dabei beobachtete er Nebenwirkungen wie Schwitzen, Zittern und eine gesteigerte Herzfrequenz – mögliche Hinweise auf eine Hypoglykämie.5 1911 injizierte der Medizinstudent Ernest L. Scott in Chicago pankreatektomierten Hunden einen Extrakt aus Gewebe der Bauchspeicheldrüse und beobachtete eine Verringerung der Glukosurie.6 Zwischen 1915 und 1919 verabreichte sein Landsmann Israel S. Kleiner in New York City in Tierexperimenten ein Pankreasextrakt. Er konnte die blutzuckersenkende Wirkung bei intravenöser Gabe nachweisen und beschrieb nicht nur die Insulinwirkung, sondern auch den Zusammenhang mit Hypoglykämien.

Scharfe Waffe gegen Diabetes

Das Jahr 1921 ist ein Meilenstein in der Geschichte der Medizin, denn es markiert eine Wende in der Diabetestherapie. Kein anderes Medikament – vielleicht vom Aspirin abgesehen – hat sich so lange bewährt und ist unentbehrlich geworden wie Insulin.

Heute, 100 Jahre später, hat die Diabetesforschung riesige Fortschritte zu verzeichnen. So sind seit 1996 kurzwirksame Analoginsuline verfügbar, die von gentechnisch veränderten Bakterien und Hefepilzen hergestellt werden. Langwirksame Analoginsuline sind seit 2000 auf dem Markt.

Ich habe den Satz geprägt, dass die Analoginsuline „humaner als humanes NPH-Insulin“ wirksam sind. Warum? Die kurzwirkenden Insuline ahmen den ersten Peak der Insulinsekretion der menschlichen Bauchspeicheldrüse besser nach als das Alt- oder Normalinsulin. Die langwirkenden Insuline weisen ein flaches Profil auf – ähnlich der Basalsekretionsrate des endogenen Insulins. Sie erzeugen keine Insulinspitzen mit der Gefahr von Hypoglykämien und Gewichtszunahme, wie dies beim NPH-Insulin der Fall ist.

Für uns Ärzte ist das Insulin in der Tat ein Wundermittel, für dessen Entwicklung wir dankbar sein können. Wir haben im Kampf gegen Hypo- und Hyperglykämien und im Kampf für eine bessere Lebenserwartung und Lebensqualität unserer Patienten eine einzige, aber scharfe und wichtige Waffe: die rechtzeitige und richtige Behandlung des Diabetes ohne Über- und Unterzuckerung, mit Normalisierung der Blutfettwerte und einem ausgeglichenen Blutdruckprofil.

Kommentar von
Prof. Dr. med. Hellmut Mehnert
Forschergruppe Diabetes e.V., Krailling
Ehrenmitglied der Deutschen Diabetes Gesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin

Banting und Best – und Marjorie

Die wohl berühmtesten Tierversuche in der Geschichte der Entdeckung des Insulins wurden ab Mai 1921 unter der Anleitung von Frederick G. Banting und seines Assistenten Charles H. Best (Abb. 1) an der Universität Toronto, Kanada, durchgeführt.7 Ebenfalls involviert war John J. R. Macleod, der das Labor und die Versuchshunde zur Verfügung stellte. Banting und Best verfolgten die Theorie, dass ein Abbinden des Pankreasgangs zu einer Atrophie des exokrinen Gewebes der Bauchspeicheldrüse führe – und dass im Anschluss daran aus den Langerhans-Inseln das von vielen Forscherkollegen postulierte „blutzuckersenkende Prinzip“ extrahiert werden könne. Ende Juli 1921 konnte aus den Pankreata zweier Hunde, bei denen die Ligatur gelungen war, ein Extrakt hergestellt werden, das einem pankreatektomierten Hund intravenös verabreicht wurde. Im Verlauf von zwei Stunden sank der Blutzucker von 200mg/dl auf 100mg/dl ab. Weitere Experimente folgten. Anfang August gaben die beiden Forscher ihrem Extrakt den vorläufigen Namen „Isletin“.

Abb. 1: Frederick G. Banting (rechts) und sein Assistent Charles H. Best (links)

Ende des Jahres begannen Banting und Best, Extrakte aus den Bauchspeicheldrüsen von Kälberföten in größeren Mengen zu gewinnen. Im November wurde die Hündin Marjorie pankreatektomiert und konnte mit täglichen Injektionen für 70 Tage am Leben gehalten werden. Die Resultate ihrer Tierexperimente publizierten Banting und Best im Februar 1922.8

Die „Geburtsstunde“ der Insulintherapie

Abb. 2: Leonard Thompson: erster Patient von Banting und Best, vor (oben) und nach der Insulintherapie im Jahre 1922 (unten)

Zülzer war einer der Ersten, der sein Präparat namens „Acomatol“ beim Menschen zur Anwendung brachte. Er verabreichte es 1906 einem Patienten im diabetischen Koma. Initial trat eine Verbesserung ein, dann machten sich aber schwere Nebenwirkungen bemerkbar, wie sie auch im Tierversuch aufgetreten waren. Der Patient verstarb, als der Vorrat an Acomatol aufgebraucht war.3

Wieder war es die Gruppe um Banting und Best, der der Durchbruch gelang – wenn auch nicht auf Anhieb. Im Januar 1922 erhielt der 14-jährige Typ-1-Diabetiker Leonard Thompson (Abb.2) eine Injektion mit Isletin, die allerdings nur zu einer minimalen Reduktion des Blutzuckers und der Glukosurie führte. Glücklicherweise aber hatten die Forscher im Dezember des Vorjahres den Biochemiker James B. Collip in ihr Team integriert, um an der Aufreinigung der Extrakte zu arbeiten. Zwölf Tage nach dem ersten Behandlungsversuch konnte dem jungen Thompson das von Collip verbesserte Präparat injiziert werden; daraufhin sank der Blutzuckerspiegel innerhalb weniger Stunden von 520mg/dl auf 120mg/dl ab. Im Februar 1922 wurden sechs weitere Patienten mit dem Präparat behandelt, die Resultate publizierten die Forscher sogleich.9

Thompson erhielt für 13 Jahre die Insulintherapie, bevor er an einer Pneumonie starb, jedoch musste er zeitlebens eine strenge „high fat diet“ einhalten und kämpfte zeitweise mit einer schlechten Wirksamkeit des Medikaments, aber auch mit Hypoglykämien. Eine weitere historische Patientin, die damals elfjährige Elizabeth Hughes, begann ihre Therapie 1922 und lebte weitere 58 Jahre.2 Schließlich fand das Präparat von Banting, Best und Collip seinen endgültigen Namen: Der Belgier Jean de Meyer hatte bereits 1909 den Namen „Insulin“ vorgeschlagen, den die Forscher fortan statt „Isletin“ verwendeten, um sich an die internationalen Leser ihrer Publikationen anzupassen.2,7

Best und Collip reichten 1922 ein Patent für die Erfindung ein, das sie anschließend an die Universität Toronto übergaben. Die Universität agierte bei der Vergabe von Lizenzen zur Herstellung von Insulin in der Folge großzügig.10 So gab es 1923 weltweit bereits mehrere Firmen, die Insulin aus Pankreata geschlachteter Tiere isolierten. Eli Lilly and Company arbeitete mit Banting und Best in Toronto zusammen. In Dänemark war es das Nordisk Insulinlaboratorium, das im Frühjahr 1923 die Herstellung von Insulin für Skandinavien übernahm. In Deutschland brachten die Farbwerke Hoechst mit „Insulin Hoechst“ ein weiteres Präparat auf den europäischen Markt.8,10

Nobelpreisgewinner und -verlierer

Abb. 3: Banting und Macleod als offizielle, Best und Collip als inoffizielle Nobelpreisgewinner (1923)

Für ihre Forschung erhielten Banting und Macleod 1923 den Nobelpreis für Physiologie/Medizin (Abb. 3). Banting hätte den Preis fast nicht akzeptiert – aus Ärger über Macleod, der sich seiner Meinung nach immer wieder die Resultate zu eigen hätte machen wollen. Schlussendlich akzeptierte Banting das Preisgeld und teilte es mit Best. Macleod geriet in Zugzwang und trat Collip die Hälfte seines Preisgeldes ab. Die Verleihung des Nobelpreises löste bei den Forschern, die leer ausgegangen waren, Unmut aus – so erhoben auch Zülzer, Scott, Murlin und Paulescu Anspruch auf den Preis.3,7

Weitere Nobelpreise im Zusammenhang mit Insulin folgten: Frederick Sanger von der Universität Cambridge erhielt für seine Erkenntnisse zur Struktur des Insulins 1958 den Nobelpreis für Chemie.11 Die Amerikanerin Rosalyn S. Yalow (Abb.4) erhielt 1977 ebenfalls den Nobelpreis für Chemie. Mit ihrem Kollegen Solomon A. Berson, der zum Zeitpunkt der Preisverleihung schon verstorben war, arbeitete sie an Verfahren zur Messung der Konzentration von Proteinen und Hormonen im Serum (z.B. Radioimmunassay). 1960 publizierten sie den Nachweis des Insulins im Serum mithilfe ihrer neuen Messmethoden.12

Neue Therapeutika und Verabreichungsformen

Abb. 4: Rosalyn S. Yalow begründete den Radioimmunassay (1959)

Die kommenden Jahre brachten eine Verbesserung des Reinheitsgrades der Präparate, zudem wurde an Depotinsulinen gearbeitet. Ab 1936 stand den Patienten Protamin-Zink-Insulin als Depotpräparat zur Verfügung. In den 1950er-Jahren folgten weitere Präparate, die Zink-Insulin-Komplexe zur Verzögerung der Insulinwirkung nutzten. Chromatografische Reinigungsverfahren erlaubten die Herstellung noch besser verträglichen Insulins. Die so bearbeiteten Rinder- und Schweineinsuline wurden als Monokomponent-Insuline bekannt.2

Den nächsten großen Entwicklungssprung stellte synthetisch hergestelltes humanes Insulin dar. Der Baseler Firma Ciba-Geigy gelang es 1975, ein solches zu produzieren – allerdings war das Verfahren für die Massenproduktion zu komplex. Erst ab 1982 konnte von verschiedenen Firmen in großem Ausmaß gentechnisch hergestelltes Humaninsulin produziert werden. Die dafür eingesetzten Methoden erlaubten es in der Folge, die Aminosäurensequenz des humanen Insulins zu modifizieren und Analoga zu schaffen, die als prandiale Insuline rascher und kürzer (z.B. Lispro, Aspart, Glulisin) oder aber länger wirken und ein flacheres Wirkprofil aufweisen (z.B. Glargin, Detemir, Degludec) als Normalinsulin.2,13

Auch die Verabreichung des Insulins wurde für die Patienten einfacher: An die Stelle von Spritzen, die regelmäßig ausgekocht werden mussten, traten Einwegnadeln und -spritzen. Ab 1981 kamen die ersten Insulinpumpen auf den Markt, 1985 der erste Insulinpen. Closed-Loop-Systeme, auch als „artificial pancreas“ bezeichnet, kombinieren eine kontinuierliche Glukosemessung mit einer automatisierten subkutanen Insulininfusion auf Basis aktueller Messwerte. Seit einigen Jahren wird zudem an bihormonellen Pumpensystemen geforscht, die neben Insulin auch Glukagon in die Blutzuckerregulation einbeziehen.14

Bericht: Mag. Marie-Thérèse Fleischer, BSc Dr. Albert Brugger

100 Jahre Insulin

Vor 100 Jahren, nach langen frustranen Bemühungen, isolierten Frederik Banting und Charles Best in Kanada Insulin aus einem Hund. Ein halbes Jahr später, am 23. Januar 1922, injizierten sie Insulin einem 13-jährigen moribunden Kind (Leonard Thompson), das hierdurch überlebte. Der sofort einsetzende Bedarf an Insulin konnte nur zusammen mit der Pharmaindustrie – allmählich – gedeckt werden.

Bei einem Festakt der Deutschen Diabetes-Hilfe (https://www.100-jahre-insulin.de) waren nicht nur Gesundheitsminister Jens Spahn zugegen, sondern auch Spitzenforscher der deutschen Diabetologie. Deren Vorträge können sämtlich auf der o.g. Internetseite gehört werden und sind aufgrund ihrer Praxisrelevanz sehr empfehlenswert.

An der Insulingeschichte sind nun verschiedene Aspekte bemerkenswert:

  1. Ohne die Hilfe der Pharmaindustrie geht es nicht, trotz aller Kritik, die von verschiedenen Seiten immer wieder geäußert wird.

  2. Fast alle Entwicklung hin zu einer Verbesserung der Lebensqualität und zu mehr Patientenautonomie fand gegen den Widerstand der akademischen Diabetologie (Lehrstuhldiabetologen) statt.

  3. Moderne Therapien benötigen, wie damals, weiterhin lange Zeit bis zur Etablierung und Finanzierung seitens der Krankenkassen.

Trotzdem haben wir sicherlich das beste Gesundheitssystem für Menschen mit Diabetes weltweit.

Dann ein wissenschaftlicher Aspekt
Die Wirksamkeit des Insulins wurde an EINEM Hund, dann an EINEM Menschen belegt. Die Studiengröße war damit n=1. Das heißt, es bestand das, was im Deutschen als EVIDENZ bezeichnet wird: die Autorität der Wirklichkeit. Bei den heutigen Wirksamkeitsbelegen für Pharmaka müssen weit größere Studienpopulationen bemüht werden, weil die Autorität der Wirklichkeit schwach ist. Je größer die Studienpopulation gewählt werden muss, desto geringer ist der Tatsächlichkeitsgehalt. Daher müssen statistische Maßnahmen ergriffen werden, um aus Sachverhaltlichkeit Tatsächlichkeit zu erzwingen. Das nennt man „evidence“, die professionelle Beschäftigung mit dieser „evidence“ nennt man „evidence-based medicine“. Hier beginnt das Problem: Während der praktische Arzt immer mit deutscher EVIDENZ zu tun hat (ein Medikament wirkt in einem konkreten Patienten, oder es wirkt eben nicht), verhandeln Wissenschaftsbetrieb und Gesundheitssystem immer Aussagen über schwache Tatsächlichkeit („evidence“). Der Konflikt zwischen Papierdiabetologie und Realdiabetologie ist programmiert und kennzeichnet die Diskussionen über die Zulassung von Medikamenten.

Dann der praktische Aspekt und die Frage der Denkstile und inneren Haltungen der Meinungsbilder in Bezug auf die Diabetestherapie
Insulin ist wirksam. Es muss allerdings auch angewandt werden. Schon zu Beginn der Insulintherapie vertrat der kanadische Diabetologe Elliot Joslin die Auffassung, dass jeder Mensch mit Diabetes sein eigener Arzt sein sollte und daher eingehend geschult werden müsse. In Deutschland war es Prof. Karl Stolte, der schon in den 1930er-Jahren eine nahrungsadaptierte Insulintherapie bei freier Kost empfahl. Diese Auffassungen wurden von den etablierten Ordinarien strikt abgelehnt, u.a. mit stark moralisierenden Konnotationen. So nannte der Endokrinologieordinarius Prof. Ferdinand Bertram die Therapie „verwerflich“, sein Universitätskollege Prof. Gerhardt Katsch meinte, die Patienten würden durch die häufige Urinzuckerkontrolle zu nervös. Der patientenorientierte, emanzipatorische Denkstil kontrastiert hier scharf mit einem paternalistischen Denkstil, der sich auch heute noch im Begriff der „Patientenführung“ spiegelt. Die Ursache dieses Führungsstils gründet in der Herkunft der Ärzte aus der Militärmedizin der vorlaufenden Jahrhunderte. Als Residuum dieses Denkstils heißt es heute noch oft, dass ein Patient sich „verweigert“, wenn er etwas nicht möchte, i.S. der Befehlsverweigerung.

Patientenführung, Mischinsulintherapie kombiniert mit strenger Diät und starrem Tagesablauf waren lange Zeit die Standardmaßnahmen, mit denen Patienten gequält wurden. Eine vom Patienten selbst durchgeführte Dosisanpassung je nach Nahrungsgewohnheiten galt als undenkbar. Als in den 1980er-Jahren der Genfer Diabetologe Jean-Phillipe Assal eine intensivierte Insulintherapie bei freier Kost und die eigenständige Dosisanpassung durch die geschulten Patienten propagierte, traf dies daher in Deutschland auf erbitterten Widerstand der etablierten Ärzteschaft und der Ordinarien. Zur gleichen Zeit wurde begonnen, Diabetesberaterinnen auszubilden, die die Patientenschulungen und die Diabetestherapien durchführten. Schulungen wurden entsprechend auch erst in den 80er-Jahren in einem quälend langsamen Prozess von den Krankenkassen vergütet.

Die weitere Entwicklung ging über die „Disease-Management-Programme“ (ebenfalls gegen den Widerstand der Ärzteschaft), Verfeinerung der Insuline und deren Kinetik zu den Verbesserungen der Glukosemesssysteme, heute mit kontinuierlicher Messung, hin zu Closed-Loop-Pumpensystemen.

Kommentar von
Dr. med. Alexander Risse
Diabetologe
Facharzt für Innere Medizin und Angiologie
Berlin

1 Jörgens V, Porta M (Hrsg.): Unveiling Diabetes - Historical Milestones in Diabetology. Front Diabetes. Basel: Karger, 2020

2 Diem D: Die Entdeckung des Insulins. Ther Umschau 2020; 77: 289-96

3 Berlin Institut für Gesundheitsforschung in der Charité; https://www.bihealth.org/de/aktuell/die-bauchspeicheldruese-zelle-fuer-zelle

4 De Leiva A et al.: The discovery of insulin: continued controversies after ninety years. Endocrinol Nutr 2011; 58: 449-56

5 Zülzer G: Experimentelle Untersuchungen über den Diabetes. Berl Klin Wochenschr 1907; 44: 474-5

6 Scott EL: On the influence of intravenous injections of an extract of the pancreas on experimental pancreatic diabetes. Am J Physiol 1912; 9: 306-10

7 Hegele RA, Maltman GM: Insulin’s centenary: the birth of an idea. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 971-7

8 Banting FG et al.: Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus. Can Med Assoc J 1922; 12: 141-6

9 Banting FG et al.: The effect produced on diabetes by extracts of pancreas. Trans Assoc Am Physicians 1922; 37: 337-47

10 University of Toronto Libraries; https://insulin.library.utoronto.ca

11 Stretton AOW: The first sequence. Fred Sanger and insulin. Genetics 2002; 162: 527-32

12 Kahn CR, Roth J: Berson, Yalow, and the JCI: the agony and the ecstasy. J Clin Invest 2004; 114: 1051-4

13 Grunberger G: Insulin analogs – are they worth it? Yes! Diabetes Care 2014; 37: 1767-70

14 Cernea S, Raz I: Insulin therapy: future perspectives. Am J Ther 2020; 27: e121-32


Zitierhinweis: erschienen in dieser Ausgabe
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