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20. Juli 2021

Typ-2-Diabetes

Metformin: Goldstandard oder Auslaufmodell?

Metformin, dessen historische Wurzeln sich durch die phytotherapeutische Verwendung von Galega officinalis (französischer Flieder) zur Behandlung von Durst und Polyurie bis in das Mittelalter zurückverfolgen lassen, wird seit über 60 Jahren zur Behandlung des Typ-2-Diabetes verwendet und ist derzeit das weltweit am häufigsten verschriebene orale Antidiabetikum (OAD).1, 2

KeyPoints

  • Metformin ist weiterhin der Goldstandard in der medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes.

  • Bei klinisch relevanten kardiovaskulären Komorbiditäten sollte Metformin zusammen mit SGLT2-Inhibitoren oder GLP-1-Analoga mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen eingesetzt werden.

  • Bei Erweiterung der Therapie um zusätzliche OAD oder Insulin bleibt Metformin als Basismedikament so lange enthalten, bis Kontraindikationen auftreten, z.B. eine schwere Niereninsuffizienz (GFR <30ml/min).

  • Metformin ist bei einer GFR <30ml/min kontraindiziert und bei einer GFR von 30–45ml/min auf eine Tagesdosis von 1.000mg zu beschränken.

  • 48 Stunden vor und nach operativen Eingriffen, Kontrastmitteluntersuchungen und bei fieberhaften Erkrankungen muss Metformin pausiert werden.

Die Gründe für die breite Anwendung sind neben der nachhaltigen antihyperglykämischen Wirkung des Metformins und den zahlreichen nichtglykämischen Effekten vor allem die Ergebnisse der 1998 publizierten United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass Metformin bei frisch manifestierten, übergewichtigen Typ-2-Diabetikern ohne koronare Herzkrankheit in der Monotherapie nicht nur eine stabile HbA1c-Reduktion bewirkte, sondern innerhalb von zehn Jahren auch zu einer signifikanten Senkung der Myokardinfarktrate um 39%, der diabetesbedingten Mortalität um 42% und der Gesamtmortalität um 36% führte.3

Diese Effekte konnten in einer Nachbeobachtung der Studienteilnehmer nach weiteren zehn Jahren als persistierend nachgewiesen werden: Myokardinfarkte wurden in der mit Metformin behandelten Studiengruppe um 33% und die Gesamtmortalität um 27% reduziert.4

Metformin: erste Wahl in allen Leitlinien

Da kardiovaskuläre Erkrankungen die häufigste Ursache für makrovaskuläre Komplikationen und die Haupttodesursache bei Patienten mit Typ-2-Diabetes darstellen, wird deshalb Metformin seit 20 Jahren in nationalen und internationalen Leitlinien als Antidiabetikum der ersten Wahl empfohlen.5, 6

Vor dem Hintergrund der Ergebnisse kardiovaskulärer Sicherheitsstudien mit SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Agonisten wurde jedoch 2020 in der Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) die Rolle von Metformin als Erstlinien-Medikament infrage gestellt.7

Antihyperglykämische Effekte von Metformin

Metformin bewirkt eine stabile Senkung des HbA1c-Wertes um bis zu 2%. Es besitzt kein intrinsisches Hypoglykämierisiko und konnte in Vergleichsstudien einen ähnlich starken antihyperglykämischen Effekt wie Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione und GLP-1-Agonisten nachweisen. Im Vergleich zu DPP-4-Hemmern und SGLT2-Inhibitoren war die Wirksamkeit höher.8–11

Abbildung 1 zeigt die Effekte von Metformin gegenüber anderen Antidiabetika bezüglich HbA1c-Senkung und Gewichtsreduktion in zwei großen prospektiven randomisierten Studien.12

Abb.1: Effekte von Metformin auf HbA1c-Wert und Gewicht im Frühstadion des Typ-2-Diabetes (mod. nach 12)

Die Hauptwirkung des Metformins beruht auf einer Senkung der Glukoseproduktion in der Leber durch Reduktion der mitochondrialen oxidativen Phosphorylierung mit nachfolgender Aktivierung der Adenosinmonophosphat (AMP)-Kinase. Zusätzlich wird die Aufnahme von Glukose in die Skelettmuskulatur und das Fettgewebe gesteigert.13 Da beim Typ-2-Diabetes sowohl eine erhöhte hepatische Glukoseproduktion als auch eine verminderte Glukoseaufnahme in die peripheren Zielgewebe vorliegen, greift Metformin metabolisch sinnvoll in die zentralen pathophysiologischen Störungen der Erkrankung ein. Metformin ist deshalb die medikamentöse Basistherapie des Typ-2-Diabetes. Es sollte bis zum Auftreten von Kontraindikationen beibehalten werden, selbst wenn die Therapie um andere OAD oder Insulin erweitert werden muss.

Aktuelle Forschungsergebnisse weisen auf eine zusätzliche Wirkung von Metformin hin: eine Veränderung des enteralen Mikrobioms mit Steigerung der GLP-1-Sekretion und antiinflammatorischen sowie anorexigenen Effekten. Dies erklärt auch die initial häufig auftretenden gastrointestinalen Nebenwirkungen.14 Um diese so gering wie möglich zu halten, ist eine niedrige Anfangsdosierung von 2x500mg mit sehr langsamer Aufdosierung im Abstand von sechs bis acht Wochen auf zunächst 2x850mg und schließlich 2x1.000mg pro Tag notwendig. Obwohl eine höhere Dosierung zugelassen ist, zeigt eine Metformin-Tagesdosis >2g eine wieder abnehmende antihyperglykämische Wirkung (Abb. 2).15

Abb. 2: Dosis-Wirkungs-Beziehung der Metformin-Tagesdosis auf Nüchtern-Plasmaglukose und HbA1c-Wert (mod. nach 15)

Nichtglykämische Effekte von Metformin

Neben seiner blutzuckersenkenden Wirkung kann Metformin aufgrund der anorexigenen Effekte eine Gewichtsabnahme unterstützen. Darüber hinaus verbessert es die diabetische Dyslipidämie (Senkung der Triglyceride und Erhöhung des HDL-Cholesterins). Zusätzlich zeigte sich in mehreren Metaanalysen, dass unter einer Metformintherapie Krebserkrankungen, vor allem Kolon-, Pankreas- und Mammakarzinome, seltener auftreten, so dass eine antikanzerogene Wirkung von Metformin angenommen wird.16–18

Auch die erstmals in der UKPDS festgestellten antiarteriosklerotischen Effekte von Metformin zählen zu den nichtglykämischen Wirkungen. Sie sind unter anderem über die Aktivierung der AMP-Kinase mit nachfolgender Hemmung des mTOR (mechanistic target of rapamycin)-Signalweges zu erklären.19 Zahlreiche Metaanalysen bestätigen die Ergebnisse der UKPDS und zeigen darüber hinaus auch eine Senkung der Gesamtmortalität bei Typ-2-Diabetikern mit koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz um 25–42%.20–23 Zudem wurden renoprotektive Effekte und ein Schutz vor kognitivem Abbau und Demenzentwicklung durch Metformin beschrieben.24, 25

Auch im Rahmen einer COVID-19-Erkrankung kann Metformin vermutlich über antiinflammatorische Effekte Typ-2-Diabetiker vor einem schweren Verlauf bewahren und die Mortalität senken.26

Metformin erhöht in glykogenspeichernden Geweben die Laktatproduktion. Da Kardiomyozyten, neuronale und renale Zellen Laktat als alternativen Energieträger verstoffwechseln können, wird angenommen, dass ein Teil der nichtglykämischen Effekte von Metformin auch auf der höheren Verfügbarkeit von Laktat beruhen könnte.27

Nur bei Missachtung der Kontraindikationen kann sich eine insgesamt sehr selten vorkommende Laktatazidose entwickeln. Da Metformin zu 100% renal eliminiert wird, ist dessen Einsatz bei einer GFR <30ml/min kontraindiziert und bei einer GFR von 30–45ml/min auf eine maximale Tagesdosis von 1.000mg zu beschränken. Das Präparat sollte 48 Stunden vor und nach operativen Eingriffen, Kontrastmitteluntersuchungen und bei fieberhaften Erkrankungen pausiert werden. Ob hypoxische Zustände das Risiko einer Metformin-induzierten Laktatazidose erhöhen, ist nicht bewiesen, trotzdem sind entsprechende Erkrankungen in den Kontraindikationen aufgeführt. Da Metformin bei weniger als 5% der Patienten zu einem Vitamin-B12-Mangel führen kann, sind regelmäßige Kontrollen und ggf. die Einleitung einer Substitutionstherapie sinnvoll.

Aktueller Stellenwert von Metformin in der Behandlung des Typ-2-Diabetes

Für SGLT2-Inhibitoren und einige GLP-1-Analoga konnte bei Typ-2-Diabetikern mit kardiovaskulären Vorerkrankungen eine günstige kardiorenale Wirkung und für Empagliflozin, Liraglutid und Semaglutid auch eine Senkung der Gesamtmortalität nachgewiesen werden.28–30

Die aktuelle ESC-Leitlinie empfiehlt deshalb, bei Typ-2-Diabetikern mit kardiovaskulären Vorerkrankungen in der Erstlinientherapie anstelle von Metformin SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Analoga mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen einzusetzen. Da die aktuellen kardiovaskulären Sicherheitsstudien einem höheren Evidenzgrad als die UKPDS entsprechen, kann diese Empfehlung aus Sicht der evidenzbasierten Medizin zwar nachvollzogen werden, ist aber aus diabetologisch-metabolischer Perspektive nicht sinnvoll.

Abgesehen davon, dass diese Empfehlung nicht der Zulassung entspricht, da SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Analoga nur in der Monotherapie bei Metforminunverträglichkeit eingesetzt werden dürfen, ist in den genannten Studien keine Erstlinientherapie untersucht worden. SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-Analoga wurden hier ausschließlich in Mehrfachkombinationen meist bei Basistherapie mit Metformin und bei Diabetespatienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung eingesetzt. Daher ist nicht erwiesen, dass die genannten kardiorenalen Effekte auch in der Monotherapie erzielt werden können. Die UKPDS untersuchte dagegen Typ-2-Diabetiker bezüglich einer medikamentösen Erstlinientherapie im frühen Stadium der Erkrankung.

In der neuen Nationalen Versorgungsleitlinie von 2021 zur Therapie des Typ 2-Diabetes wird deshalb Metformin weiterhin als Antidiabetikum der ersten Wahl bei Patienten ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen empfohlen. Liegen bereits klinisch relevante kardiovaskuläre Erkrankungen vor, sollte der kombinierte Einsatz von Metformin mit einem SGLT2-Inhibitor oder einem GLP-1-Analogon mit nachgewiesenem kardiovaskulärem Nutzen erfolgen. Besteht ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, kann individuell über den Einsatz von Metformin in der Mono- oder Kombinationstherapie entschieden werden (Abb. 3).31

Abb. 3: Algorithmus zur medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes31

Autor:
Dr. med. Stephan Arndt
Facharzt für Innere Medizin Endokrinologe/Diabetologe DDG
Diabendo – Praxiszentrum für Diabetologie, Endokrinologie und hausärztliche Innere Medizin
Rostock

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31. Nationale VersorgungsLeitlinie Typ-2-Diabetes – Teilpublikation der Langfassung, 2. Auflage. Version 1. 2021 [Zugriff: 06.04.2021]. DOI: 10.6101/AZQ/000475

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