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15. September 2022

Update zu Diagnostik und Therapie

Urtikaria: Was gibt es Neues?

Chronische spontane oder induzierbare Urtikaria führt zu deutlichen Einschränkungen, sie beeinträchtigt die Lebensqualität und wirkt sich auf die Leistung in Beruf und Schule aus. Als oberstes Therapieziel gilt es, rasch Beschwerdefreiheit zu erreichen. Dieser Artikel bietet eine Übersicht über aktuelle diagnostische und therapeutische Ansätze für die verschiedenen Subtypen der Urtikaria.

Urtikaria ist eine häufige, Mastzell-mediierte Erkrankung, die sich mit Quaddeln, Angioödemen oder beidem präsentiert. Die Lebenszeitprävalenz für die akute Urtikaria, die weniger als 6 Wochen andauert, beträgt geschätzt 20%. Die beiden Subtypen der chronischen Urtikaria (CU), die chronische spontane (csU) und die chronische induzierbare (ciU) Urtikaria, gehen mit einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität sowie der beruflichen/schulischen Leistungsfähigkeit einher.

Epidemiologie

Neue repräsentative epidemiologische Daten aus Deutschland (anonymisierte Datenbank der gesetzlichen Krankenversicherung 2015–2018) lassen mit 0,5% eine etwas niedrigere 12-Monats-Prävalenz der CU im Vergleich zu Vorstudien vermuten, wobei die reale Prävalenz etwas höher sein wird (u.a. aufgrund von Erkrankten mit milden bis moderaten Symptomen, die kein ärztliches Fachpersonal aufsuchen, oder fehl-/unterdiagnostizierten Betroffenen).1 Es wurde eine Reihe von Komorbiditäten von spezifischem Interesse identifiziert, die bei CU-Patienten häufiger auftreten als in der allgemeinen Bevölkerung (Tab. 1). Eine weitere Studie mit 1.199 CU-Patienten fand bei 27,9% Autoimmunerkrankungen (inklusive Schilddrüsenerkrankung 25,4%, Vitiligo 2,3%, rheumatoide Arthritis 1,0%). Chronische spontane Urtikaria mit begleitender Autoimmunerkrankung ist mit einer höheren Erkrankungsaktivität assoziiert, mit niedrigerem Gesamt-IgE wie auch dem autoimmunen Subtyp der csU (Typ IIb).2

Die vorliegenden Prävalenzdaten und Komorbiditäten weisen auf eine ernst zu nehmende Belastung für das Gesundheitssystem hin, was die Bedeutung einer therapeutischen Optimierung der Erkrankung unter Berücksichtigung der aktuellen Behandlungs-Guidelines steigert.3

Biomarker

Im Herbst 2021 wurde ein Update der internationalen EAACI/GA2LEN/EDF/WAO-Guidelines für Urtikaria veröffentlicht (Cochrane-konform, GRADE-Methodik).4 Die Guideline empfiehlt zur Routinediagnostik der csU die Bestimmung von Differenzialblutbild und Blutsenkungsgeschwindigkeit oder CRP sowie IgG-Anti-TPO und Gesamt-IgE für Patienten beim Spezialisten/Facharzt. Diese Werte geben nicht zuletzt auch Hinweise auf die Subtypenunterscheidung zwischen der autoallergischen csU (aicsU Typ I) und der autoimmunen csU (aicsU Typ IIb), welche sich in der Krankheitsaktivität, in den Laborbefunden sowie im Ansprechen auf leitliniengerechte Therapien unterscheiden.

Hohe IgG-Anti-TPO-Titer und niedriges Gesamt-IgE (aTPO↑IgE↓) ist ein praxistauglicher Marker zur Identifikation des csU-Typs IIb.5 In einer Studie mit 433 CU-Betroffenen war dieses Kriterium bei 11% zu finden. Anti-TPO↑IgE↓ war signifikant assoziiert mit höherem Alter zu Erkrankungsbeginn, weiblichem Geschlecht, Auftreten von Angioödemen und kürzerer Erkrankungsdauer. Daneben bestand auch eine signifikante Korrelation zu anderen Markern der aicsU, wie dem Basophilen-Aktivierungstest (BAT) und dem autologen Serumtest (ASST), zur Basopenie und Eosinopenie (p<0,01 für alle). Patienten mit aTPO↑IgE↓ zeigten zudem ein geringeres Ansprechen auf Antihistaminika (AH) im Vergleich mit anderen CU-Patienten (30% vs. 47%; p=0,01).

Der BAT gilt als valideste singuläre Methode zur Identifikation der Typ-IIb-aicsU und ist assoziiert mit längerer Erkrankungsdauer, höherer Erkrankungsaktivität, schlechtem Ansprechen auf AH und Omalizumab sowie besserem Ansprechen auf Cyclosporin A (CyA) und Fenebrutinib (Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor, Phase II absolviert). In einer Studie mit 85 csU-Patienten wurden bei Vorliegen eines positiven BAT (44%) und BHRA (basophiler Histaminfreisetzungstest, 28%) weiters eine höhere Erkrankungslast, verminderte Erkrankungskontrolle und Gesamt-IgE-Werte wie auch verstärktes Auftreten von Angioödemen, nächtlichen Symptomen und Schilddrüsenautoantikörpern festgestellt.6

Ein rezenter systematischer Review fasste schließlich Indikatoren für Therapie- ansprechen zusammen.7 Stark assoziiert mit einem Nichtansprechen auf Antihistaminika der 2. Generation (AHsg) sind erhöhte Werte von CRP und D-Dimer sowie eine hohe Erkrankungsaktivität (gemessen mittels Urtikaria-Aktivitätsscore UAS/UAS7). Niedriges Gesamt-IgE ist assoziiert mit fehlendem Ansprechen auf Omalizumab, während ein positiver BHRA für den Einsatz von CyA spricht.

Therapie-Update

Unter anderem sind folgende Empfehlungen im therapeutischen Algorithmus der neuen Guidelines gelistet:4

  • Erstlinien-Therapie: Standard-Dosierung H1-Antihistaminika der 2. Generation (AHsg); wenn notwendig, soll eine Aufdosierung erfolgen (max. 4-fach).

  • Zweitlinien-Therapie: Nach 2–4 Wochen oder früher, wenn die Symptome untragbar sind, wird Omalizumab (300 mg alle 4 Wo) zusätzlich zu AH empfohlen. Die Dosis kann bis auf max. 600mg erhöht, das Verabreichungsintervall auf max. alle 2 Wochen verkürzt werden.

  • Drittlinien-Therapie: Wenn kein ausreichendes Ansprechen nach 6 Monaten besteht, oder früher bei untragbaren Symptomen, wird CyA (bis 5mg/kg KG; off-label) zusätzlich zu AH empfohlen.

  • H1-Antihistaminika der 1. Generation sollen vermieden werden (ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis.

  • Kortikosteroide können nur als kurzzeitige Interventionen bei schweren Exazerbationen empfohlen werden, keinesfalls zur Langzeittherapie.

Kinder/Schwangerschaft

Omalizumab ist ein rekombinanter hu- manisierter monoklonaler Anti-IgE-Antikörper, der freies IgE bindet, freie IgE-Level senkt und dazu führt, dass die Expression von FcεRI-Rezeptoren auf Basophilen und Mastzellen hinunterreguliert wird. Dieser Antikörper wurde 2014 zugelassen und wird mittlerweile als Add-on-Therapie auch bei csU-Patienten ab dem 12. Lebensjahr, bei denen AHsg zur Erkrankungskontrolle nicht ausreichen, empfohlen.8 Eine 16-wöchige retrospektive Real-World-Studie bestätigte die Wirkung von Omalizumab auch außerhalb von Studien bei Jugendlichen (12–18 Jahre) mit einer gewichtsadaptierten Dosis von 150mg oder 300mg.9 Insgesamt 12 Patienten mit AH-refraktärer CU wurden mit 150mg oder 300 mg Omalizumab alle 4 Wochen behandelt. 67% erreichten eine gut oder komplett kontrollierte CU (Urtikaria-Kontrolltest(UCT)-Wert ≥ 12) bereits nach der 1. Administration. Der UCT-Score verbesserte sich innerhalb von 16 Wochen signifikant von 2,5 (0,0–5,8 Baseline) auf 15,0 (13,5–16,0), dies ging mit einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität einher.

Omalizumab ist nicht für Kinder <12 Jahren und Personen mit anderen Formen der CU zugelassen, jedoch zeigt es auch gute Effektivität bei ciU. Liao et al. beschrieben 2 schwangere Frauen mit refraktärer csU, bei denen sich die Therapie mit Omalizumab als sicher und effektiv erwiesen hat.10 In ihrer Literaturrecherche identifizierten sie weitere 11 Schwangere mit Omalizumab, bei denen sich keine Sicherheitsbedenken zeigten, die Geburten unauffällig waren und die Therapie zu einer Besserung der Urtikaria-Symptome führte. In den Guidelines wird der gleiche Therapiealgorithmus mit Vorsicht für schwangere und stillende Frauen nach einer Risiko-Nutzen-Abwägung empfohlen, sofern die Medikamente in der Schwangerschaft nicht kontraindiziert sind (z. B. ist CyA assoziiert mit niedrigem Geburtsgewicht und Frühgeburt).4

Pipeline

In klinischer Entwicklung sind neben zumindest 3 Biosimilars auch „next-generation“ monoklonale Anti-IgE-Antikörper, wie Ligelizumab, welches in einer Phase-II- sowie einer 52-wöchigen Verlängerungsstudie Wirksamkeit, Sicherheit und Überlegenheit gegenüber Omalizumab demonstrieren konnte. Die Sicherheit und Wirkung selektiver Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren werden bei csU aktuell untersucht, am weitesten fortgeschritten ist die Entwicklung von Remibrutinib (Phase III). Mit sämtlichen Anti-Zytokin- und Anti-Zytokinrezeptor-Biologika wie Dupilumab (Phase III), Tezepelumab, Mepolizumab, Benralizumab oder CDX-0159 laufen derzeit Studien, die zeigen werden, wo sie sich in die therapeutische Landschaft der Urtikaria und ihrer Endotypen einreihen ( clinicaltrials.gov ).

Autorin
Dr. med. Christine Prodinger
Universitätsklinik für Dermatologie und Allergologie Universitätsklinik der Paracelsus Medizinischen ­Privatuniversität, Salzburg

Interessenkonflikte: Die Autorin hat keine deklariert.

1 Weller K et al.: J Eur Acad Dermatol Venereol 2022; 36(1): 91-9

2 Kolkhir P et al.: Allergy Asthma Immunol Res 2021; 13(4): 545-59

3 Nochaiwong S et al.: J Allergy Clin Immunol Pract 2022; 10(1): 297-308

4 Zuberbier T et al.: Allergy 2022; 77(3): 734-66

5 Kolkhir P et al.: J Allergy Clin Immunol Pract 2021; 9(11): 4138-46.e8

6 Marcelino J et al.: Front Immunol 2021; 12: 742470

7 Fok JS et al.: Allergy 2021; 76(10): 2965-81

8 Agache I et al.: Allergy 2022; 77(1): 17-38

9 Song XT et al.: Allergy 2021; 76(4): 1271-3

10 Liao SLet al.: Front Immunol 2021; 12: 652973


Zitierhinweis: erschienen in dieser Ausgabe
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