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23. August 2021

Therapie von KHK und Hypertonie

Präzisionsmedizin statt Polypille

Wald und Law haben 2003 eine kardioprotektive „Polypille“ als bevölkerungsweite Strategie zur Bekämpfung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorgeschlagen.1 Sie postulierten eine größere Effektivität als bei separater Pharmakotherapie und ein akzeptables Sicherheitsprofil. Inzwischen liegen drei prospektive Studien vor, von denen die aktuellste Anlass gibt, das Konzept einer kritischen Würdigung zu unterziehen.2–4

KeyPoints

Die Kernelemente kardiovaskulärer Präzisionsmedizin sind:

  1. Abschätzung und Kategorisierung des individuellen Ereignisrisikos

  2. Risikoadjustierte Therapieintensität

  3. Übernahme von Eigenverantwortung durch gesundheitsfördernde Lebensweise

Die erste Polypille beinhaltete ein Statin, dreierlei blutdrucksenkende Medikamente (Thiazid-Diuretikum, β-Blocker, ACE-Hemmer) jeweils in halber Standarddosis sowie Aspirin (75mg) und Folsäure (0,8mg). Damit sollten gleichzeitig drei kardiovaskuläre Risikofaktoren – LDL-Cholesterin, Bluthochdruck und Homocystein – unabhängig von den Ausgangswerten gesenkt, die antithrombozytären Effekte von Aspirin sowie die gefäßprotektive Wirkung der ACE-Hemmer und β-Blocker ausgenutzt werden.

Hält die Polypille, was sie verspricht?

Nach einer Cochrane-Analyse, die 2014 zwar Hinweise für eine verbesserte Adhärenz, aber keinen überzeugenden Nutzen in Bezug auf die Gesamtmortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse gefunden hat, ließ das Interesse an der Polypille stark nach.5

Die TIPS-3-Studie hat an 5.713 Patienten aus Ländern mit überwiegend begrenzten Ressourcen eine Polypille (25mg Thiazid, 100mg Atenolol, 10mg Ramipril und 40mg Simvastatin) mit und ohne ASS (75mg) über 4,6 Jahre mit Placebo verglichen. Die Teilnehmer waren im Mittel 63,9 Jahre alt (Frauenanteil 52,9%), die Diabetesprävalenz lag bei 36,7%, die Hypertonieprävalenz bei 83,8% (mittlerer systolischer Blutdruck 144,5mmHg) und das mittlere LDL-Cholesterin bei 120,7mg/dl (3,1mmol/l).4

Das kardiovaskuläre Risiko wurde mit dem INTERHEART Risk Score erfasst.6 Dieser validierte Score berücksichtigt Faktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchen (inkl. Passivrauchen), Diabetes, Bluthochdruck, kardiale Familienanamnese, Taillen-Hüft-Quotient, psychosoziale Faktoren, Ernährung und körperliche Aktivität. Der mittlere Score aller Teilnehmer lag bei 18, d.h. soeben in der Risikokategorie „hoch“. Der gemischte primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, überlebter Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Revaskularisierung) trat mit der Polypille im Vergleich zu Placebo zwar numerisch seltener auf (statistisch grenzwertige relative Risikoreduktion [RRR] um 21%). Doch die zur Beurteilung der Effektstärke relevante absolute Risikoreduktion (ARR 1,1%) und die „number needed to treat“ (NNT) von 91 zeigen, dass der Effekt klinisch nicht bedeutsam ist (Tab. 1).

Aspirin war Placebo bei alleiniger Gabe nicht überlegen, sehr wohl aber in Kombination mit der Polypille. So wurde der primäre Endpunkt beim Vergleich Polypille plus Aspirin versus Doppelplacebo mit einer RRR von 31% signifikant seltener erreicht, was überwiegend auf die reduzierte Schlaganfallinzidenz zurückging. Zusammen mit der absoluten Risikoreduktion (ARR 1,7%) und der NNT (59) ergab sich für Polypille plus Aspirin ein etwas günstigeres Bild, das aber dennoch hinter den Erwartungen zurückblieb.

In der Subgruppenanalyse war die Polypille nur bei den Teilnehmern aus Ostasien, den Nichtdiabetikern, den Hypertonikern, den über 66-Jährigen und denjenigen mit moderatem Risikoscore gegenüber Placebo überlegen. Dagegen profitierten die Teilnehmer mit dem höchsten Risikoscore, diejenigen mit dem höchsten Blutdruck und die Diabetiker nicht von der Polypille. Somit waren die Patienten mit dem größten Therapiebedarf offenkundig nicht ausreichend behandelt. Zusammen mit der hohen Abbruchrate von mehr als 40% sind die Daten nicht geeignet, dem Polypill-Konzept in westlichen Industrienationen zum Durchbruch zu verhelfen.

Paradigmenwechsel in der Therapie eingeleitet

Die zurückliegende Dekade hat für das Management chronischer Krankheiten wie Atherosklerose, Hypertonie, Typ-2-Diabetes und Adipositas eine immense Verbesserung der Evidenzlage und der Behandlungsmöglichkeiten gebracht. Das hat zu einem Paradigmenwandel geführt, weg von Surrogatparametern hin zu klinischen Endpunkten und einer risikobasierten Diagnostikstrategie. Zugleich wurde das medikamentöse Instrumentarium erweitert und neu sortiert. Daher unterscheiden sich die aktuellen Leitlinien nachhaltig von denjenigen, die dem Polypill-Konzept zugrundeliegen.7–11

Risikobasierte Strategie

Die Differenzierung zwischen Primär- und Sekundärprävention ist heute verlassen zugunsten der Abschätzung und Kategorisierung des individuellen kardiovaskulären 10-Jahres-Ereignisrisikos. Jegliche Therapieentscheidung zur Blutdruck- oder LDL-Cholesterin-Senkung bzw. zur Gabe von Aspirin setzt die Abschätzung des 10-Jahres-Risikos für ein tödliches (SCORE) oder nicht tödliches Ereignis (ASCVD) voraus.6,10,12,13

Die Einteilung des Ereignisrisikos in „sehr hoch“, „hoch“, „moderat“ und „gering“ erfolgt nach dem ergänzenden Erfassen behandlungsrelevanter Risikofaktoren (Tab.2), möglicher risikosteigernder Faktoren sowie weiterer Merkmale wie Diabetes und ggf. Endorganschäden (Tab.3).9 Mit dieser Systematik können die Indikation zur Therapie, die Therapieintensität und die Therapieziele übersichtlich dargestellt werden.9–11 Bei einem Risiko >10% ist beispielsweise eine Statintherapie hoher Intensität indiziert (Klasse-I-Empfehlung).9 Das in TIPS-3 eingesetzte Simvastatin entspricht allerdings nur einer mittleren Intensität.

Die Leitlinie zur Blutdrucksenkung sieht zusätzlich vor, Hypertonie-assoziierte Endorganschäden zu erfassen, und gibt separate Empfehlungen für definierte klinische Situationen (u.a. ältere Patienten, Prädiabetes, Diabetes, koronare Herzerkrankung, Nierenerkrankung, Herzinsuffizienz).11

Schließlich hängt auch die Indikation zur Thrombozytenaggregationshemmung mittels ASS vom 10-Jahres-Ereignisrisiko ab. So spricht die Datenlage bei hohem kardiovaskulärem Risiko (10-Jahres-Risiko von ≥10%) klar für eine ASS-Therapie, bei geringerem Risiko ohne Vorerkrankung klar dagegen, während die Studien bei mittlerem Risiko mehrheitlich enttäuscht haben und daher keine Empfehlung rechtfertigen.14–17

Erweiterung und Neusortierung des medikamentösen Werkzeugkastens

Zu Vitamin D und Folsäure fehlen konsistente kardiovaskuläre Endpunktdaten.18–20β-Blocker erscheinen nicht mehr in der ersten Stufe der Leitlinien zur Blutdrucksenkung und Thiazide werden inzwischen kritisch beurteilt.11,21 Sie dürften – besonders bei Herzinsuffizienz und Diabetes mit hohem Risiko – mehr und mehr den SGLT2-Hemmern weichen.8,22 Diese und die GLP1-Rezeptoragonisten beeinflussen nicht nur Surrogatparameter (Blutdruck, HbA1c, Gewicht), sondern weisen syntrophe organprotektive Effekte und einen Überlebensvorteil auf.7, 8

In der Ernährungstherapie tritt die quantitative Betrachtung und Begrenzung von Einzelnahrungsbestandteilen (Kalorien, Fette, Kohlenhydrate, Äthanol etc.) in den Hintergrund. Stattdessen gewinnt die qualitative Bewertung gesundheitsfördernder Nahrungsmittel und Ernährungsstile an Bedeutung.23–26 Die Empfehlungen zur körperlichen Aktivität dürften künftig neben der noch stärkeren Steigerung der Aktivität vermehrt die Reduktion der Inaktivität betonen.15, 27, 28

Schlussfolgerung

Eine Polypille als „Einheitstherapie“ ohne Risikokategorisierung und ohne Risikoadjustierung der Therapie führt zu Unter-, Über- und Fehlversorgung. Die aktuellen Leitlinien ermöglichen dagegen eine individualisierte pharmakologische Präzisionsmedizin. Wir Ärzte können und sollten von unseren Patienten verlangen, dass sie Eigenverantwortung übernehmen und ihren Teil zu diesem Gesamtkonzept beitragen: Steigerung der körperlichen Aktivität bei gleichzeitiger Vermeidung von Inaktivität sowie ein gesundheitsfördernder Ernährungsstil.29

Autor:
Prof. Dr. med. Kristian Rett
FA Innere Medizin / Endokrinologie und Diabetologie
Endokrinologikum München

1Wald NJ, Law MR. BMJ 2003; 326: 1419

2Lonn EM et al. N Engl J Med 2016; 374: 2009–20

3Roshandel G et al. Lancet 2019; 394: 672–83

4Yusuf S et al. N Engl J Med 2021; 384: 216–28

5de Cates AN et al. Cochrane Database Syst Rev 2014; 4

6Joseph P et al. Heart 2018; 104: 581–7

7Buse JB et al. Diabetes Care 2020; 43: 487–93

8Cosentino F et al. Eur Heart J 2020; 41: 255–323

9Mach F et al. Eur Heart J 2020; 41: 111–88

10Piepoli MF et al. Eur Heart J 2016; 37: 2315–81

11Williams B et al. Eur Heart J 2018; 39: 3021–104

12American College of Cardiology: ASCVD-Risk-Estimator; https://tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus/?_ga=2.200025326.1381287696.1624305287-1043197027.1624305287#!/calculate/estimate/

13Grammer TB et al. Sci Rep 2019; 9(1): 1101

14Baigent C et al. Lancet 2009; 373: 1849–60

15Oppert M et al. Obes Rev 2021: e13273

16Bowman L et al. N Engl J Med 2018; 379: 1529–39

17Schrör K, Nitschmann S. Internist 2019; 60: 209–16

18Bønaa KH et al., NORVIT Trial Investigators. N Engl J Med 2006; 354: 1578–88

19Jorge AJL et al. Int J Cardiovasc Sci 2018; 31(4): 422–3

20Motiwala SR, Wang TJ. Curr Hypertens Rep 2012; 14: 209–18

21Pedersen SA et al. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 673–81

22Rett K. MMW 2017; 159: 42–5

23Bonaccio M et al. Eur J Prev Cardiol 2016; 23: 400–7

24Estruch R et al. N Engl J Med 2018; 378: 1279–90

25Mozaffarian D et al. Circulation 2011; 123: 2870–91

26Trichopoulou A et al. N Engl J Med 2003; 348: 2599–608

27Madden KM et al. Diabetes Care 2021; 44: 194–200

28Whipple MO et al. Diabetes Care 2021; 44: 17–9

29Piepoli MF. Monaldi Arch Chest Dis 2005; 64: 88–93


Zitierhinweis: erschienen in dieser Ausgabe
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