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19. Dezember 2019

Neue Daten zur Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

<p class="article-intro">Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) im Allgemeinen und ihr Management mithilfe sogenannter Biologika im Speziellen bildeten einen der thematischen Schwerpunkte der diesjährigen UEG-Week mit der Präsentation zahlreicher aktueller Studien. Daten aus Grossbritannien legen nahe, dass CED rund dreimal häufiger sein dürften als bislang angenommen und dass die Prävalenz trotz leicht sinkender Inzidenz weiter stark steigen dürfte. Dieser Befund könnte auch für andere Länder relevant sein. Extrapoliert man die Daten der britischen Gruppe, ist bis zum Jahr 2025 ein Anstieg der Zahl der CED-Erkrankten um rund ein Viertel zu erwarten.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Die an der UEG Week pr&auml;sentierte Studie basiert auf Analysen des Health Improvement Network (THIN), einer allgemeinmedizinischen Datenbank mit Patientendaten aus 750 Praxen, die als repr&auml;sentativ f&uuml;r das gesamte Land betrachtet werden. Auf dieser Basis wurden j&auml;hrliche Inzidenzraten seit der Jahrtausendwende sowie die Punktpr&auml;valenz unter Personen &uuml;ber 18 Jahre f&uuml;r Morbus Crohn (MC) und Colitis ulcerosa (CU) berechnet.<sup>1</sup><br /> Daraus ergab sich eine Inzidenzrate von 16,3 auf 100 000 Personenjahre f&uuml;r MC. Frauen hatten ein um 30 % h&ouml;heres Risiko f&uuml;r MC als M&auml;nner. Die Krankheit betraf vorwiegend j&uuml;ngere Menschen; in den Altersgruppen jenseits der 30 nahm die Inzidenz ab. Generell wurden MC-Diagnosen &uuml;ber die Jahre etwas seltener, mit einem Abfall der Gesamtinzidenz um 3 % in den Jahren 2000 bis 2016. Bei der CU zeigte sich ein &auml;hnliches Bild mit einer Inzidenzrate von 25,9 auf 100 000 Personenjahre, wobei Frauen um 6 % seltener betroffen waren als M&auml;nner. Die Inzidenz der CU ging zwischen 2000 und 2016 um 4 % zur&uuml;ck.<br /> Allerdings steht dieser erfreulichen Entwicklung bei den Neudiagnosen eine best&auml;ndige und dramatische Zunahme der Pr&auml;valenz gegen&uuml;ber. Diese stieg f&uuml;r den MC zwischen 2000 und 2016 von 218 auf 414 pro 100 000 Personen und f&uuml;r die CU von 380 auf 640 pro 100 000 Personen. Die Studie zeigte auch, dass Patienten mit CED mit erh&ouml;hten Risiken leben m&uuml;ssen. Die Gesamtsterblichkeit war bei MC-Patienten um 41 % h&ouml;her als bei gematchten Kontrollen und bei Patienten mit CU um 17 % erh&ouml;ht. Erwartungsgem&auml;ss erh&ouml;hten CED auch die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms &ndash; und zwar um 26 % f&uuml;r MC und 48 % f&uuml;r CU.<br /> Studienautor Dominic King, University of Birmingham, weist auch auf die erheblichen gesundheits&ouml;konomischen Konsequenzen der aktuellen Entwicklung hin. Da eine Heilung bei CED nicht absehbar ist, werden immer mehr Patienten langfristig auf zum Teil sehr teure Medikamente angewiesen sein. In diesem Sinne warnt King angesichts der steigenden CED-Pr&auml;valenz auch vor einem m&ouml;glichen Anstieg der Inzidenz von kolorektalen Karzinomen.</p> <h2>Biologika: erste Vergleichsdaten</h2> <p>Biologika haben die therapeutischen Optionen bei MC und CU entscheidend erweitert. Was bislang allerdings gefehlt hat, sind Vergleichsdaten, die eine bessere Absch&auml;tzung der Wirksamkeit und Vertr&auml;glichkeit der einzelnen Biologika erlauben und damit die Therapieplanung erleichtern. Diese Evidenzl&uuml;cke wird nun zunehmend geschlossen.<br /><br /> <strong>VARSITY: Vedolizumab versus Adalimumab</strong><br /> Die randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Doppel-Dummy-Phase-IIIb- Studie VARSITY ist die erste direkte Vergleichsstudie zweier Biologika in der Indikation CED. Verglichen wurden Vedolizumab (VDZ) und Adalimumab (ADA) in einem Kollektiv von Patienten mit moderater bis schwerer aktiver CU. Es zeigten sich eine signifikant h&ouml;here klinische Remissionsrate (31,3 % vs. 22,5 %; p = 0,0061) sowie eine endoskopische Verbesserung (39,7 % vs. 27,7 %; p = 0,0005) unter Vedolizumab zu Woche 52.<sup>2</sup> Im Rahmen der UEGW 2019 wurden nun die Ergebnisse aus VARSITY zu den pr&auml;definierten Endpunkten fr&uuml;hes klinisches Ansprechen und fr&uuml;he Remission sowie anhaltende Remission pr&auml;sentiert.<sup>3</sup> Klinisches Ansprechen war definiert als Reduktion des kompletten Mayo-Scores um &ge; 3 Punkte und &ge; 30 % (oder eine partielle Mayo-Score-Reduktion um &ge; 2 Punkte und &ge; 25 %, wenn keine Sigmoidoskopie durchgef&uuml;hrt wurde) inklusive einer Abnahme des Subscores f&uuml;r rektale Blutungen (RB) um &ge; 1 Punkt oder eines absoluten RB-Subscores von &le; 1 Punkt. Die klinische Remission war definiert durch einen kompletten Mayo-Score von &le; 2 und keinen individuellen Subscore mit &ge; 1 Punkt. Eine Remission sowohl zu Woche 14 als auch zu Woche 52 wurde als dauerhafte Remission gewertet.<br /> Die Auswertung zeigte, dass sich ein Trend zu einer &uuml;berlegenen Wirksamkeit von VDZ bereits zu Woche 6 abzuzeichnen begann. Allerdings war diese &Uuml;berlegenheit auch zu Woche 14 noch nicht signifikant (ADA: 102 [26,6 %] vs. VDZ: 82 [21,2 %]). Auch die Anzahl der Patienten mit dauerhaftem klinischem Ansprechen war in der VDZ-Gruppe h&ouml;her (VDZ: 70 [18,3 %] vs. ADA: 46 [11,9 %]). Die Ver&auml;nderungen der relevanten Laborparameter CRP und f&auml;kales Calprotectin korrelierten mit den klinischen Befunden.</p> <p><strong>Die ungekl&auml;rte Frage nach der besten Zweitlinie</strong><br /> Auch neue Daten zu der v&ouml;llig offenen Frage, welchem Biologikum in der Zweitlinie nach Versagen eines ersten Biologikums der Vorzug zu geben ist, wurden im Rahmen der UEGW vorgestellt. Es handelt sich um retrospektive Daten, die an franz&ouml;sischen Referenzzentren gesammelt und analysiert wurden.<sup>4</sup> Ausgewertet wurden konsekutive Patienten mit CU, die mindestens eine Injektion Adalimumab oder Golimumab erhalten, diese Therapie wegen mangelnder Wirksamkeit oder Unvertr&auml;glichkeit aber abgebrochen hatten und auf Infliximab oder Vedolizumab (VDZ) umgestellt worden waren. Endpunkte waren klinische Remission, Fortsetzung der Therapie sowie die Zeit ohne Ereignis im Zusammenhang mit der CU. Die Studie zeigte die &Uuml;berlegenheit von VDZ hinsichtlich klinischer Remission zu Woche 14 und Ereignissen im Zusammenhang mit der CU. Zu Woche 14 hatten 26 % der mit Infliximab behandelten Patienten und 49 % der mit VDZ behandelten Patienten eine klinische Remission erreicht. Allerdings waren die beiden Gruppen nur bedingt vergleichbar und nach Adjustierung hinsichtlich der bekannten St&ouml;rfaktoren wurde die Signifikanz knapp verfehlt. Die Autoren fordern daher, dass ihre Ergebnisse in einer prospektiven, direkten Vergleichsstudie best&auml;tigt werden.</p> <h2>Neue Daten zur Therapie mit TNF-Blockern</h2> <p><strong>Infliximab als Erstlinientherapie bei p&auml;diatrischen Patienten</strong><br /> Eine Arbeit, die grossen Einfluss auf die klinische Praxis zumindest in der Behandlung p&auml;diatrischer Patienten mit MC haben d&uuml;rfte, wurde von der UEG zum besten Abstract des Kongresses gew&auml;hlt. Eine niederl&auml;ndische Forschergruppe stellte die Frage, ob die aktuellen Guidelines f&uuml;r die Behandlung von Kindern mit neu diagnostiziertem MC noch zeitgem&auml;ss sind. Diese empfehlen n&auml;mlich als Erstlinientherapie zur Erreichung einer Remission entweder enterale Ern&auml;hrung oder orales Prednisolon in Kombination mit Immunmodulatoren. Bei refrakt&auml;ren Patienten wird der TNF-Antik&ouml;rper Infliximab empfohlen. Angesichts der suboptimalen Erfolge der Erstlinientherapie und der nachgewiesenen guten Wirksamkeit von Infliximab stellte das Team unter der Leitung von Maria Myrthe Elisabeth Jongsma, Erasmus MC Sophia Children&rsquo;s Hospital, Rotterdam, die Hypothese auf, dass Infliximab, bereits als Therapie der ersten Wahl eingesetzt, ein besseres langfristiges Ansprechen bringen k&ouml;nnte.<br /> Die randomisierte, kontrollierte Studie, in die 100 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit neu diagnostiziertem MC eingeschlossen wurden, zeigte im Vergleich zu Patienten unter Standardtherapie tats&auml;chlich signifikant h&ouml;here Remissionsraten in der Gruppe mit First-Line-Infliximab.<sup>5</sup> Die Standardtherapie bestand in einer Induktionstherapie mit enteraler Ern&auml;hrung oder oralem Prednisolon, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Azathioprin (AZA). Patienten in der Infliximab- Gruppe erhielten f&uuml;nf Infusionen Infliximab (5 mg/kg) zu den Wochen 0, 2, 6, 14, 22 in Kombination mit AZA. Nach Ende der Induktionstherapie wurde AZA als Erhaltungstherapie weitergef&uuml;hrt. Prim&auml;rer Endpunkt war Remission, definiert durch einen gewichteten p&auml;diatrischen CDAI (wPCDAI) &lt; 12,5 zu Woche 52 ohne zus&auml;tzliche Therapie oder Chirurgie. Als sekund&auml;re Endpunkte wurden unter anderem mukosale Heilung und f&auml;kales Calprotectin erhoben. Die Studie erreichte ihren prim&auml;ren Endpunkt. In der nun pr&auml;sentierten pr&auml;limin&auml;ren Auswertung von 75/97 Patienten erreichten nach einem Jahr 49 % der Patienten in der Infliximab- und 13 % der Patienten in der Standardtherapie-Gruppe einen wPCDAI &lt; 12,5 (p = 0,001). Eine endoskopische Remission nach 10 Wochen wurde bei 61 % der Patienten im Infliximab- und bei 14 % im Standard-Arm erreicht, eine Intensivierung der Therapie war in der Infliximab-Gruppe signifikant seltener erforderlich als unter Standardtherapie.</p> <p><strong>Neue Real-World-Daten zu Golimumab</strong><br /> Neue Daten gibt es auch f&uuml;r den TNF-Inhibitor Golimumab, dessen Wirksamkeit bei CU bereits in klinischen Studien in einer Anti-TNF-naiven Population gezeigt worden war. Nun wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Golimumab in einer prospektiven, multizentrischen Kohortenstudie in einer Real-World-Population untersucht, in der auch viele vorbehandelte Patienten zu finden waren.<sup>6</sup> Insgesamt waren 35/50 (70 %) Patienten in der Vergangenheit bereits mit einem TNF-Antagonisten behandelt worden. Die Studie mit 50 Teilnehmern zeigte eine hohe Persistenz. Nach 52 Wochen waren 23 von 50 Patienten noch unter Therapie mit Golimumab (46 %). Die Rate des klinischen Ansprechens nach 52 Wochen lag bei 26 % (13/50), die Remissionsrate bei 20 % (10/50). Das mediane f&auml;kale Calprotectin nahm von 862 &mu;g/g (335&ndash;1759) auf 90 &mu;g/g (34&ndash;169) ab (p &lt; 0,01). Die Lebensqualit&auml;t besserte sich unter Golimumab mit einer signifikanten Reduktion auf der Short Health Scale (SHS).</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: United European Gastroenterology (UEG) Week 2019, 19.–23. Oktober, Barcelona </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> King D et al.: Incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the UK between 2000 and 2016 and associated mortality and subsequent risk of colorectal cancer. Abstract OP 059, presented at UEG Week 2019, Barcelona <strong>2</strong> Schreiber S et al.: VARSITY: A double-blind, doubledummy, randomised, controlled trial of vedolizumab versus adalimumab in patients with active ulcerative colitis. J Crohns Colitis 2019; 13(suppl 1): S612-3. Abstract OP34 <strong>3</strong> Danese S et al.: Early clinical response and remission with vedolizumab versus adalimumab in ulcerative colitis: results from VARSITY, Abstract OP165, presented at UEG Week 2019, Barcelona <strong>4</strong> Hup&eacute; M et al.: Comparison of vedolizumab and infliximab efficacy in ulcerative colitis after failure of a first subcutaneous anti-tnf agent: a multicentre cohort study, Abstract OP167, presented at UEG Week 2019, Barcelona <strong>5</strong> Jongsma MME et al.: Top-down infliximab superior to step-up in children with moderate-to-severe Crohn&rsquo;s disease &ndash; a multicenter randomized controlled trial. Presented during the opening session at UEGW 2019, Barcelona <strong>6</strong> Eriksson C et al.: Clinical effectiveness of golimumab in ulcerative colitis: a prospective multicentre study based on the Swedish national quality registry for IBD, SWIBREG. Poster P0396, presented at UEGW 2019, Barcelona</p> </div> </p>
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