13. September 2021

Protonenpumpeninhibitoren (PPI)

Segen oder Fluch?

Etwa ein Drittel aller älteren Menschen nimmt regelmäßig Protonenpumpen-inhibitoren (PPI) ein, vor allem jene, die aufgrund von Multimorbidität täglich mehrere Medikamente einnehmen müssen (Polypharmazie).1,2 Doch PPI können zu Neben- und Wechselwirkungen führen, die zu beachten sind. Da die Patienten in der Regel in den Hausarztpraxen betreut werden, ist es wichtig, sich mit den Indikationen, Neben- und Wechselwirkungen auszukennen.

KeyPoints

  • Bei Polypharmazie gilt Pantoprazol als sicher hinsichtlich potenzieller Interaktionen.

  • Ein Drittel der geriatrischen Patienten nimmt PPI ein, oft ohne evidenzbasierte ­Indikation.

  • Für den einzelnen Patienten gilt die PPI-Einnahme als sicher.

  • Regelmäßig reevaluieren, ob PPI abgesetzt oder die Dosis reduziert werden kann.

  • Klassische Langzeitindikationen: GERD, langfristige NSAR-Einnahme und Plättchenhemmung bei erhöhter Gefahr für gastro­intestinale Blutungen.

Die Wirkung der PPI beruht auf der irreversiblen Hemmung der H+/K+-ATPase in den Parietalzellen der Magenschleimhaut (Abb. 1).3 Der günstigste Zeitpunkt für die Einnahme ist am Morgen, etwa 30 Minuten vor dem Essen.4

Abb.1: Durch die Blockade der H+/K+ATPase hemmen PPI die Produktion von Magensäure (mod. nach3)

Es handelt sich bei PPI um Prodrugs, die durch eine saure Umgebung aktiviert werden. Die PPI werden im Dünndarm resorbiert, anschließend in der Leber metabolisiert und gelangen über die Blutbahn zu den Parietalzellen. Der Chymus erniedrigt den pH-Wert, sodass die PPI ihre optimale Wirkung entfalten können.

In Deutschland sind sechs verschiedene PPI zugelassen, wobei Pantoprazol, Omeprazol und Esomeprazol in gewissen Mengen und Dosierungen rezeptfrei erhältlich sind. Die Präparate unterscheiden sich pharmakologisch hinsichtlich ihrer pH-Wert-Anhebung. Für die meisten Indikationen ist es jedoch irrelevant, welches PPI verschrieben wird.

Verstoffwechselt werden sie in der Leber über Cytochrom-P450-Enzyme wie CYP2C19 und CYP3A4, woraus sich auch die Wechselwirkungen mit Medikamenten ergeben, die ebenfalls auf diesem Weg metabolisiert werden. In einer Vielzahl von Studien wurde eine klinisch signifikante Interaktion von verschiedenen Medikamenten vor allem mit Omeprazol und Esomeprazol beobachtet. Dagegen provoziert Pantoprazol kaum Interaktionen.5

Indikation zur PPI-Therapie regelmäßig prüfen

In vielen Fällen erfolgt die initiale Verschreibung von PPI auf Basis einer evidenzbasierten Indikation. Jedoch wird diese Medikation oft unkritisch länger als die leitliniengerechte Therapiedauer eingenommen.2, 6 Vor diesem Hintergrund ist es relevant, den Patienten über die Dauer der Einnahme eingehend zu informieren sowie bei Wiedervorstellung die Indikation erneut kritisch zu evaluieren. Im Folgenden werden einige praxisrelevante Indikationen mit empfohlenen Einnahmezeiträumen aufgeführt.

Eine klassische Indikation für PPI ist die gastrointestinale Refluxkrankheit (GERD) (Abb. 2).7 Die Refluxerkrankung wird in eine makroskopisch/endoskopisch evidente (erosive Refluxerkrankung, ERD) und eine nicht erosive Form (NERD) unterteilt. Die NERD kann nicht allein aufgrund der klinischen Beschwerden gestellt werden, sondern dazu ist eine pH-Metrie des Ösophagus nötig, da auch andere, nicht säureassoziierte Erkrankungen zu den typischen Refluxbeschwerden führen können (z.B. hypersensitiver Ösophagus, funktionelles Sodbrennen). Liegt eine ERD oder NERD vor, so sind PPI die erste Wahl in der konventionellen Therapie, wobei in der DGVS-Leitlinie unterschiedliche Schemata empfohlen werden.7 Hierbei ist die schwere erosive Refluxkrankheit eine von wenigen Indikationen, die eine Langzeittherapie mit PPI rechtfertigen.

Abb. 2: PPI-Therapie bei GERD (mod. nach7)

Therapieversagen: Adhärenz hinterfragen

In 15 bis 20% der Fälle versagt die initiale Therapie. Man spricht von einer therapierefraktären GERD, wenn nach acht Wochen einfacher, gefolgt von acht Wochen doppelter Standarddosis (1–0–1) die Symptome oder eine Ösophagitis persistieren (Abb. 2).7 Wichtig ist, bei Therapieversagen in den ersten Wochen die Adhärenz zu erfragen, da bereits nach einem Monat die Hälfte der Patienten ihre PPI gar nicht oder suboptimal einnimmt. Auch kann die Dosis der PPI erhöht werden oder auf ein potenteres Präparat umgestellt werden (z.B. von Omeprazol auf Esomeprazol). Sollte vor allem der nächtliche Reflux trotz Schlafens in aufrechter Position symptomführend sein, etwa in Form von Sodbrennen, kann ein H2-Blocker oder Alginat zum „Nachtdurchbruch“ dazugegeben werden.

Die therapierefraktäre GERD stellt eine Indikation zur Endoskopie dar, um Differenzialdiagnosen, zum Beispiel eine eosinophile Ösophagitis, auszuschließen. Weiters wird eine 24-Stunden-pH-Metrie empfohlen, um zwischen einem sauren und einem galligen Reflux sowie einem hypersensitiven Ösophagus zu differenzieren.

Eine weitere häufige Indikation ist die Eradikation von Helicobacter pylori. Die entsprechende Leitlinie8 wird zwar derzeit überarbeitet, aber Konsensuskonferenzen, wie MaastrichtV9 und Houston Consensus10, zeigen bereits einen Trend an. So sollte jede H.-pylori-Infektion behandelt werden. Weiterhin gewinnen Vierfachkombinationen mit Esomeprazol als PPI deutlich an Stellenwert in der Erstlinientherapie. Hierbei wird die Behandlung auf 10 bis 14 Tage angesetzt. Eine Clarithromycin-haltige Tripeltherapie sollte nur in Gebieten mit einer Resistenz gegen Clarithromycin unter 15% gegeben werden. Wenn eine Dreifachkombination verschrieben wird, sollte diese unbedingt über 14 Tage eingenommen werden.9

Neben der schweren ERD ist die Ulkusprophylaxe bei Patienten unter Dauertherapie mit NSAR und erhöhtem Risiko für gastrointestinale Blutungen eine weitere Indikation für eine chronische PPI-Therapie.8 Das Blutungsrisiko ist erhöht bei:

  • Menschen über 65 Jahre

  • Ulkusanamnese

  • H.-pylori-Infektion

zusätzlicher Einnahme von Kortison, Antikoagulanzien, doppelter Plättchenaggregationshemmung (DAPT), selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI)

Bei langfristiger Monotherapie mit ASS, einem anderen Thrombozytenaggregationshemmer, einem neuen oralen Antikoagulanzium (NOAK) oder einem Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und einem der oben erwähnten Risikofaktoren kann eine PPI-Therapie erwogen werden. Diese sollte unbedingt erfolgen, wenn

  • unter einer Monotherapie eine gastrointestinale Blutung aufgetreten ist oder

  • eine duale Plättchenhemmung (DAPT) verschrieben wird.

Letztere Empfehlung hat Einzug in die aktuellen ESC-Leitlinien von 2017 gehalten und wird seit mehreren Jahren von der gastroenterologischen Fachgesellschaft (DGVS) betont.8, 11 Da bei einer DAPT oft Clopidogrel eingesetzt wird und dieses über die gleichen Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert wird, gab es jahrelange Bedenken bezüglich einer relevanten Interaktion. Diese konnte lediglich bei der Komedikation mit Omeprazol bestätigt werden. Als sicher gilt hierbei Pantoprazol.5

Die alleinige Kortisoneinnahme ohne NSAR ist keine Indikation für PPI, auch wenn sie in der täglichen Praxis in solchen Fällen oft zusätzlich verordnet werden. Einzig die rheumatologische Fachgesellschaft (EULAR) gibt hier eine „Kann“-Empfehlung für eine mittel und hoch dosierte Kortisontherapie.12

Nebenwirkungen bei PPI-Dauertherapie: Kausalzusammenhang oft fraglich

Eine Reihe teils schwerwiegender Nebenwirkungen wird in großen retrospektiven Kohorten- und Populationsstudien mit der Langzeiteinnahme von PPI in Verbindung gebracht. Dazu zählen unter anderem:

  • Vitamin-B12- und Magnesiummangel

  • Durchfall

  • ambulant erworbene Pneumonien

  • erhöhte Frakturneigung

  • kardiovaskuläre Erkrankungen

  • chronische Niereninsuffizienz

  • Malignome im oberen Gastrointestinaltrakt

Allerdings wurde ein Kausalzusammenhang für die meisten Assoziationen bisher nicht nachgewiesen. Einige prospektive randomisierte Studien konnten unter anderem für das häufigere Auftreten von Pneumonien und das erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse keine Signifikanz nachweisen. Metaanalysen postulieren, dass es sich bei den PPI vor allem um Confounder handelt.14, 15 Dies unterstreicht ein Delphi-Konsens-Paper von 2017, in dem das individuelle Risikoprofil von PPI als niedrig eingestuft wird.16

Wahrscheinlich ist hingegen ein nachteiliger Einfluss bei Infektionen mit Clostridioides difficile. PPI steigern nicht nur das Risiko für Infektionen mit diesem Erreger, sondern auch das Rezidivrisiko. Daher sollten PPI bei C.-difficile-Infektionen möglichst abgesetzt werden.

Für COVID-19 wurden unter PPI ebenfalls ein gesteigertes Infektionsrisiko sowie schwerere Verläufe beschrieben.17 Die Kausalität wird noch untersucht.

Eine Vielzahl von Assoziationsstudien zeigt ein erhöhtes Osteoporoserisiko unter PPI-Langzeittherapie. Dabei gilt die kurzfristige Einnahme als sicher. Praxisrelevant ist, dass die frakturhemmende Wirkung von Bisphosphonaten und Teriparatid reduziert ist. Sollte unter einer antiosteoporotischen Therapie ein Magenschutz nötig sein, kann auf H2-Blocker zurückgegriffen werden.18

Strategien des guten Absetzens

Auch wenn die Einnahme von PPI als sicher eingestuft wird, ist eine kritische Evaluation einer weiterführenden Therapie angezeigt. In einer aktuellen Studie konnte gezeigt werden, dass bei 90% der geriatrischen Studienteilnehmer mindestens ein Medikament, das keine evidenzbasierte Indikation aufwies, von der Medikamentenliste gestrichen werden konnte. Davon waren mehr als ein Viertel PPI.13 Wenn also keine der Indikationen für eine PPI-Dauertherapie (schwere ERD, DAPT, NSAR-Dauertherapie) vorliegt, sollte der PPI abgesetzt werden. Bei gelegentlichen gastrointestinalen Beschwerden, die eine PPI-Gabe rechtfertigen, beispielsweise Sodbrennen, sollte die geringstmögliche Dosis verordnet und auf Bedarfsmedikation umgestellt werden. Bei schweren PPI-Nebenwirkungen ist zu einer alternativen Medikation, etwa H2-Blocker oder Alginat, zu wechseln.

Autor:
Dr. med. Christoph Ammer-Herrmenau

1 Barreto S et al.: J Am Med Dir Assoc 2013; 14(4): 265–9

2 Mafi JN et al.: J Am Geriatr Soc 2019: 67(12): 2600–4

3 Helgadottir H et al.: Int J Mol Sci 2019; 20(21): 5469

4 Shin JM, Sachs G: Curr Gastroenterol Rep 2008;10(6): 528–34

5 Wedemeyer RS, Blume H: Drug Saf 2014; 37(4): 201–11

6 Voukelatou P et al.: Curr Gerontol Geriatr Res 2019; 2019: 7591045

7 Koop H et al.: Z Gastroenterol 2014; 52: 1299–346

8 Fischbach W et al.: Z Gastroenterol 2016; 54: 327–63

9 Malfertheiner P et al.: Gut 2017; 66(1): 6–30

10 El-Serag HB et al.: Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16(7): 992–1002.e6

11 Valgimigli Met al.: Eur Heart J 2018; 39(3): 213–60

12 Goltz L, Schröder J: PZ 2020; 11: 23–4

13 Dharmarajan TS et al.: J Am Med Dir Assoc 2020; 21(3): 355–60

14 Demcsák et al.: Front Physiol 2018; 9: 1550

15 Wang CH et al.: Expert Opin Drug Saf 2019; 18(3): 163–72

16 Johnson DA et al.: Drugs 2017; 77(5): 547–61

17 Almario CV et al.: Am J Gastroenterol 2020; 115(10): 1707–15

18 Gasser RW: J Miner Stoffwechs Muskuloskelet Erkrank 2020; 27: 2–7


Zitierhinweis: erschienen in dieser Ausgabe
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